CORRELACION DEL CANCER CERVICOUTERINO CON EL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO

UNIVERSIDAD CUAUHTEMOC PLANTEL AGUASCALIENTES

Medico Cirujano Integral.

BIOLOGIA MOLECULAR

“CORRELACION DEL CANCER CERVICOUTERINO CON EL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO”

Dr. GERARDO SANDOVAL BERNAL

RAFAEL GUTIÉRREZ LLAMAS

2ºB

06/MAYO/2013

INTRODUCCION

Los Papiloma virus (PV) son pequeños virus de DNA de la familia Papovaviridae que infectan una gran variedad de vertebrados incluyendo al hombre. Miden 50 nm de diámetro, carecen de membrana, y su cápside tiene forma icosahédrica compuesta por 72 capsómeros A pesar de su amplia distribución, muestran un alto grado de tropismo celular, es decir únicamente infectan epitelios secos (piel) y mucosas (orales y genitales) induciendo la formación de lesiones benignas (verrugas o papilomas), y en asociación con ciertos cofactores pueden producir carcinomas.

Zur Hausen H. en 1976 fue el primero en relacionar y estudiar al Papiloma virus Humano (PVH) y su participación en carcinogénesis, posteriormente diversos estudios clínicos, epidemiológicos y moleculares lo establecen como el principal agente etiológico del cáncer Cervicouterino. Recientemente se ha demostrado que más del 95% de las mujeres con carcinoma cervical están infectadas con algún tipo de PVH.

La progresión de lesiones benignas producidas, por VPH a lesiones malignas comparte una serie de características.

1. Hay un largo periodo de latencia entre la infección inicial y el desarrollo de cáncer (Ca) invasivo, estimado entre 5 a 20 anos.

2. Existen una serie de cofactores involucrados en la conversión maligna. Los carcinomas, espinocelulares (CEC) en pacientes con epidermodisplasla verruciforme (EV) y en trasplantados renales (TR) ocurren primordialmente en arcas de exposición solar. El tratamiento de papilomas laríngeos con radioterapia aumenta la probabilidad

dad de conversión maligna del papiloma. En el Ca de cuello uterino se ha implicado el habito tabáquico.

3. En pacientes con Ca cervical, el tejido afectado con frecuencia presenta áreas de menor grado de malignidad adyacentes a áreas de mayor grado, Estudios de hibridización in situ demuestran que el mismo tipo de VPH se encuentra en lesiones de todos los grados de severidad, indicando cambios secuenciales del mismo proceso.

Los Virus oncogénicos pueden originar tumores al infectar animales apropiados. En líneas celulares cultivadas producen 2 fenómenos: transformación e inmortalización. La transformación es un cambio genético y estable en los parámetros de crecimiento celular producido por la introducción de un gen viral; el gen puede inducir aumento de la rata de división celular, alteración de los requerimientos nutricionales, las células se hacen independientes de factores de crecimiento, o se hacen resistentes a los factores que inducen la diferenciación celular pierden la inhibición por contacto célula-célula que controla la división celular. Las células epiteliales cultivadas, por ejemplo los queratinocitos, se dividen solo por un numero limitado de generaciones, luego envejecen y mueren. La introducción de un oncogén hace que estas células cultivadas se hagan "inmortales".

Los dos productos genéticos necesarios para transformar e inmortalizar las células epiteliales humanas son los originados de los genes E6 y E7 del VPH. Las evidencias que soportan el papel causal de estos oncogenes en el desarrollo de tumores son las siguientes: los oncogenes E6/E7 se expresan en forma constante en células cancerosas; los mecanismos que regulan la expresión de E6/E7 están ausentes en las células cancerosas; E6/E7 son capaces de inmortalizar células y promover la inestabilidad del genoma de la célula huésped; el bloqueo de la función de los genes E6-E7 lleva a la reversión del fenotipo maligno de las células cancerosas.' Estas oncoproteínas se unen e interactúan respectivamente con las proteínas celulares p53 y pRb que son proteínas regula-doras del ciclo celular.

Interacción entre la oncoproteína E6 y la proteína p53: p53 es un factor de transcripción celular, es decir, un factor que controla la expresión de genes específicos. Actúa como un guardián del ciclo celular preservando la fidelidad de la replicación del DNA. Las mutaciones de p51 son la anomalía genética más comúnmente encontrada, en los tumores humanos. Si el DNA celular es dañado, los niveles de p53 aumentan y se produce una detención del ciclo celular en GI, permitiendo su reparación. Además, p.53 induce apoptosis en células con daño irreparable del DNA.46''. La oncoproteína E6 del VPH de alto riesgo se une a p53 atreves de una proteína llamada E6-AP , necesaria para la formación del complejo E6p53. La formación de este complejo, a través de la activación del mecanismo proteolítico de la ubiquitina, produce la degradación de p53.8 La oncoproteína E6 del VPH de bajo riesgo, no inactiva a p53 porque solo se une a su extremo C-terminal y esta interacción no produce la degradación de p53.5 La degradación de p53 impide una adecuada reparación del DNA, lo cual lleva a inestabilidad del genoma, mutaciones, alteraciones cromosómicas y formación de tumores. Interacción entre E7 y pRb: la pRb es una fosfoproteína cuya función es regular la entrada de la célula al ciclo de división celular. La mutación del gen de la pRb se ha encontrado en familias con riesgo hereditario de Ca, incluyendo el retinoblastoma del ojo de la infancia. Durante el ciclo celular la pRb experimenta ciclos de fosforilación y defosforilación. La forma no fosforilada es la forma activa que suprime la división celular. Durante la fase tardía de la mitosis, la PRb es desfosforilada, se une al factor de transcripción E2F, lo secuestra e impide que este factor transcriba los genes necesarios para que la célula entre a la fase S del ciclo celular, de modo que la célula se detiene en la fase G1 del ciclo celular (fase de reposo).

Durante la fase S, G2 y la mitosis temprana, la pRB es fosforilada por enzimas quinasas ciclino-dependientes y pasa a su forma inactiva, permitiendo la labor del factor de transcripción.

La oncoproteína E7 se une a pRb en el mismo sitio de unión que el factor de transcripción E2F desplazando a este ultimo de modo que queda libre para activar la replicación y transcripción

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