Creacion De Medicamento Nuevo

FARMACOLOGÍA CLÍNICA. DESARROLLO DE NUEVOS MEDICAMENTOS:

DESDE LA INVENCIÓN HASTA LA FARMACIA

Introducción. Investigación y desarrollo

El desarrollo de una nueva molécula para el tratamiento, diagnóstico, prevención o rehabilitación de una enfermedad sigue un recorrido prolongado y azaroso, dentro de ciertas pautas generales:

• Sólo una pequeña fracción de las moléculas descubiertas o sintetizadas llega a comercializarse.

• La inversión requerida – en tiempo y dinero - a lo largo del proceso es muy importante (siete a 15 años y decenas a centenares de millones de dólares).

• Hay múltiples aspectos involucrados: científicos, éticos, comerciales, regulatorios, legales, etc.

• No todos los productos aprobados son útiles, y no todos persisten en el mercado para siempre – algunos son retirados por efectos adversos, y otros se vuelven obsoletos.

El hallazgo de la nueva molécula

Las nuevas moléculas – candidatas a ser los medicamentos del futuro- surgen por una variedad de estrategias:

• Diseño molecular racional, y síntesis en el laboratorio.

• Síntesis de análogos de una molécula exitosa, ya aprobada (derivados mejorados de un fármaco líder). En general, la modificación estructural es modesta, y a veces, casi trivial.

• Inteligente aprovechamiento del azar – hallazgo casual

Etapas: preclínica y clínica

Una vez que la molécula es sintetizada o extraída de fuentes naturales, comienza un largo recorrido. Se llama etapa preclínica al conjunto de estudios de laboratorio (físico-químicos, toxicológicos, farmacológicos), y etapa clínica a la investigación en humanos. Esta última incluye cuatro "fases".

Etapa preclínica: Síntesis y estudios en sistemas acelulares

Para comenzar, se debe producir una cantidad suficiente del compuesto, para estudiar las propiedades físico-químicas, su estabilidad, solubilidad, etc. Se debe desarrollar un método razonablemente eficiente para su producción en gran escala, de modo de obtener varios gramos de la molécula, para estudios en tubos de ensayo (in vitro):

• Efectos sobre sistemas acelulares (preparaciones enzimáticas purificadas)

• Efectos sobre células animales o humanas en cultivo

Etapa preclínica: Toxicidad aguda

Una vez estudiados los efectos in vitro, se procede a evaluar preliminarmente la toxicidad aguda del fármaco (ej. dosis letal 50, y el perfil de toxicidad aguda). Esto se realiza generalmente en ratones, por varios motivos: su pequeño tamaño permite utilizar dosis modestas del nuevo fármaco (punto importante, porque la síntesis de cada gramo debe haber costado decenas de miles de dólares), y hay procedimientos estandardizados para evaluar la toxicidad aguda en esta especie. Uno de estos procedimientos implica la administración de dosis logarítmicamente crecientes a distintos lotes de ratones, de modo de determinar la dosis efectiva 50 o DE 50 (dosis que genera el efecto terapéutico deseado en 50% de los animales) y la dosis letal 50 o DL 50 (la que mata al 50% de ellos). El cociente: DL 50/ DE 50 se conoce con el nombre índice terapéutico. Una droga es considerada más segura cuanto mayor sea su índice terapéutico. Es importante recordar, sin embargo, que este cociente es generado por estudios de toxicidad aguda, por lo que no brinda información sobre posibles efectos a largo plazo.

A fin de satisfacer los requisitos de las autoridades regulatorias, es frecuente que se realicen estudios de toxicidad aguda en otra especie roedora (típicamente, ratas) y al menos en una especie no-roedora (típicamente, perros), a fin de obtener evidencia preliminar sobre diferencias inter-especies en la respuesta al fármaco. Es muy importante realizar simultáneamente los estudios de farmacocinética en estas especies animales.

Etapa preclínica: Toxicidad subaguda y crónica

Una vez conocida la toxicidad aguda, se pasa al estudio de toxicidad subaguda (los animales son seguidos por días-semanas). Los efectos a largo plazo (toxicidad crónica) son siempre los que implican más esfuerzo de investigación: los animales deberán ser mantenidos por más tiempo, se consumirá más droga, se requerirá más trabajo de técnicos y profesionales especializados, etc, etc. En resumen, los estudios de toxicidad crónica son frecuentemente abreviados o limitados. Es interesante saber que estos estudios son de crucial importancia para los pacientes y la sociedad (se analizan posibles efectos teratogénicos, mutagénicos, carcinogénicos y otros de largo plazo), pero que, por los motivos anteriormente expuestos, frecuentemente se realizan en forma muy limitada y abreviada. Es raro que se estudie ampliamente la toxicidad crónica, aún de los medicamentos que están diseñados para uso muy prolongado en pacientes (por ej, medicamentos para la hipertensión arterial, diabetes, hipercolesterolemia, osteoporosis, etc). Es inusual que los estudios crónicos en animales se extiendan por más de 6 meses de exposición a la droga. Y los humanos los recibirán por toda la vida...

Etapa clínica

Una vez estudiado en tubos de ensayo y en animales, el medicamento puede estar listo para ser evaluado en humanos (o no). Debido a numerosos inconvenientes, abusos y desastres en la historia de la medicina, se ha implementado un sistema de contralor en la mayoría de los países: La autoridad sanitaria tiene capacidad de vetar el inicio de la investigación en humanos si considera que no se brindan suficientes garantías de seguridad. En otras palabras, la investigación clínica requiere autorización previa por la autoridad sanitaria nacional.

Las etapas de la investigación clínica de fármacos se conocen con el nombre de fases I, II, III y IV.

Fase I

La investigación en fase I representa la primera ocasión en que un nuevo fármaco

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