FIBROSIS QUISTICA

FIBROSIS QUÍSTICA (MUCOVISCIDOSIS)

La fibrosis quística es un trastorno del transporte de iones en las células epiteliales, que afecta a la secreción de líquido en glándulas exocrinas y el revestimiento epitelial de los aparatos respiratorio, digestivo y reproductor. En muchos lactantes este trastorno determina secreciones anormalmente viscosas, que obstruyen el paso de los órganos y son responsables de la mayor parte de los rasgos clínicos del cuadro.

Con una incidencia de 1 por cada 2500 nacidos vivos, la fibrosis quística es la enfermedad genética mortal más frecuente de la población caucásica. Aunque la fibrosis quística se trasmite de forma autosómica recesiva, datos recientes indican que incluso los portadores heterocigotos muestran una incidencia a amentada de enfermedad pancreática y respiratorio en comparación con la población en general. Además, aunque esta enfermedad se considera un trastorno “mendeliano”, existen amplios grados de variabilidad fenotípica, que se deben a las distintas mutaciones del gen asociado a la fibrosis quística, a los efectos tisulares específicos del gen y a la influencia de modificadores de la enfermedad, recientemente descritos.

ESTRUCTURA Y FUNCION NORMALES DEL GEN ASOCIADO A LA FIBROSIS QUISTICA

En los epitelios de los conductos normales, el cloruro e transporta a través de unos canales de la membrana plasmática (Canales del cloro). El defecto principal en la fibrosis quística se relaciona con la función anormal de una proteína de los canales de cloro epiteliales codificada por el gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) en el cromosoma 7q31.2. El polipéptido de 1.480 aminoácidos codificado por CFTR tiene dos dominios de transmembrana (cada uno con seis hélices α), dos dominios de unión a lo nucleótidos citoplasmáticos (NBD) y un dominio regulador (Dominio R) que contiene los sitios de fosforilación para las proteínas cinasas A y C. Los dominios de transmembrana forman un canal a través del cual pasa el cloro. La activación del canal CFTR viene mediada por aumentos inducidos por los agonistas de adenosina monofosfato cíclico (cAMP), seguidos de la activación de una proteína cinasa A, que fosforila el dominio R. La unión de la adenosina trifosfato (ATP) y su hidrolisis tienen lugar a nivel de los NBD y resulta esencial para la apertura y cierre de los poros del canal en repuesta a la trasmisión de señales mediadas por cAMP. En estos últimos años se han descubierto aspectos importantes en la función del CFTR:

 CFTR regula múltiples canales iónicos y procesos celulares más. Ahora se sabe que el CFTR puede regular múltiples canales iónicos y procesos celulares, sobre todo a través de interacciones en las que participan sus NBD. Entre ellos se incluyen los denominados canales de extracción de cloruro rectificado, los canales de introducción de potasio rectificados, al canal de sodio, los canales de uniones en hendidura y los procesos celulares implicados en el transporte de ATP y la secreción de moco. De todos ellos, parece que la interacción entre el CFTR y el ENaC es la más importante a nivel fisiopatológico en la fibrosis quística. El ENaC se inhibe por el CFTR que funciona con normalidad, por lo tanto, en la fibrosis quística la actividad del ENaC aumenta, lo que incrementa mucho la captación de sodio en la membrana apical. La única excepción a esta regla se encuentra en los conductos sudoríparos humanos, en los que la actividad del ENaC disminuye como consecuencia de las mutaciones del CFTR; por lo tanto se forma un líquido luminal hipertónico que contiene mucho cloruro en el sudor y mucho sodio. Esta alteración constituye la base del sudor “salado” que suelen detectar las madres en los lactantes afectados.

 Las funciones del CFRT son específica en cada tejido, de forma que la influencia de la mutación del CFTR también lo es. La principal función del CFTR en las glándulas sudoríparas es reabsorber los iones cloruro luminales y aumentar la reabsorción del sodio a través del ENaC. Por la tanto en los conductos sudoríparos una pérdida de la función de CFTR reduce la absorción de cloruro sódico y da lugar a un sudor hipertónico. Sin embargo, en los epitelios intestinal y respiratorio el CFTR es uno de los sistemas más importantes para la secreción luminal activa del cloruro. En estos lugares, la mutaciones del CFTR determinan un disminución o pérdida del cloruro hacia la luz. La absorción luminal activa del sodio también aumenta y estos dos cambios iónicos aumentan la reabsorción pasiva de agua desde la luz., lo que reduce la cantidad de agua en la capa de líquido superficial que reviste a las células mucosas. Por tanto, a diferencia de lo que sucede en los conductos sudoríparos, no existirán diferencias entra las concentraciones de sal en la superficie del líquido que recubre a las células de las mucosas respiratoria e intestinal entre los individuos normales y los enfermos con fibrosis quística. La patogenia de las complicaciones intestinales y respiratorias parecen deberse a una capa de líquido superficial isotónica, pero de escaso volumen. En los pulmones esta deshidratación determina una acción mucociliar defectuosa y la acumulación de secreciones viscosas hiperconcentradas, que obstruyen las vías aéreas y predisponen al paciente a sufrir infecciones pulmonares de repetición.

 CFTR interviene en el transporte de iones bicarbonato. La función de CFTR en el transporte de bicarbonato viene mediada por interacciones reciprocas con una familia de intercambiadores aniónicos llamados SLC26, que se coexpresan en la superficie apical junto con el CFTR. Se ha demostrado que en algunas variantes de CFTR mutante en el transporte de cloruro esta conservado de forma absoluta o importante, mientras que existen alteraciones notables en el transporte de bicarbonato. Los líquidos alcalinos son secretados por los tejidos normales, mientras que los líquidos ácidos (por ausencia de iones bicarbonato) se secretan por los epitelios que albergan estos alelos mutantes de CFTR. La reducción del pH luminal puede producir distintos efectos adversos como aumento de la precipitación de la mucina y formación de tapones en los conductos, con incremento de la unión de las bacterias a los tapones de mucina. La insuficiencia pancreática, una característica de la fibrosis quística clásica, aparece casi siempre cuando existen mutaciones de CFTR con alteraciones en la conductancia del bicarbonato.

EL GEN DE LA FIBROSIS QUISTICA: ESPECTRO DE MUTACIONES Y CORRELACIÓN GENOTIPO-FENOTIPO

Desde que se clono el gen de CFTR en 1989, se han identificado más de 1300

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