RECEPTORES NUCLEARES

Los miembros de la superfamilia de receptores nucleares tienen un papel vital en la regulación de la inmunidad y la inflamación. El miembro fundador, receptor de glucocorticoides (GR), es el prototipo para demostrar la inmunomodulación a través de la transrepresión de la AP-1 y NF-kB las vías de señalización. Receptores activados por el proliferador de peroxisomas (PPAR) se han convertido en los principales reguladores de la inflamación. Este revisión examina la historia y los actuales avances en la regulación del receptor nuclear de la inflamación por la interferencia con la AP-1 y Señalización NF-kB, centrándose en el papel de los recursos genéticos y los PPAR. Una mejor comprensión del mecanismo molecular por el cual nuclear receptores inhiben las vías de señalización proinflamatorias permitirán a nuevas terapias para tratar la inflamación crónica.

1. Introducción

El receptor nuclear (NR) comprende superfamilia estructuralmente conservadas, reguladores de transcripción activados por ligando que juegan un papel crítico en el desarrollo y la homeostasis [1, 2]. En el sistema inmune, se integra tanto inflamatorio y señales metabólicas para mantener la homeostasis a través de positivo y regulación negativa de la expresión génica [3, 4]. El inmunomodulador acciones de rupias son regulados por ligandos tales como los glucocorticoides, la ampliamente prescritos antiinflamatorio drogas [5]. Sobre la base de ligandos, NR se agrupan en tres subfamilias. La primera subfamilia es los receptores endocrinos clásicos de las hormonas esteroides, hormonas tiroideas y vitamina A y derivados de D. La segunda subfamilia es los que se sometan huérfanos que la cuota de las características estructurales comunes de los sistemas endocrino receptores, sus ligandos, pero no se han identificado todavía. Encima la última década, un creciente número de receptores huérfanos son "Adoptado" a través de la identificación de los lípidos de la dieta y metabolitos como los ligandos. Estos receptores huérfanos adoptados comprender la tercera subfamilia que regula una amplia gama de programas transcripcionales para la homeostasis del tejido. Dependiendo de la disponibilidad del ligando y el contexto promotor, NR funcionan a la vez como transcripcional positivo y negativo reguladores. Inicialmente, se pensaba que los NR ser transcripcional activadores a ligando de unión [6]. Estudios posteriores muestran que NR también pueden reprimir la transcripción. El primer ejemplo es el encontrando que los receptores de estrógenos (ER) inhibe la prolactina gen cuando se quitan sus elementos reguladores positivos a partir del promotor [7]. Ahora se ha establecido que la regulación negativa por NR es de crucial importancia en fisiología y enfermedades [3, 8]. Estudios de genómica amplia, que casi la mitad de los genes de ER-objetivo son inhibidas por el estradiol,

parcialmente a través de la asociación con el estrógeno negativo elementos de respuesta [9]. De respuesta a glucocorticoides Negativo elementos también fueron bien descritas [8]. Recientemente, Surjit y colegas han identificado elementos de respuesta nuevos negativo para los recursos genéticos de ligando unido, que son responsables de la represión directa de más de 1.000 genes [10]. Además, la regulación negativa por rupias ocurre a menudo sin nteracción dirección con elementos reguladores cis. En su lugar, NR pueden reprimir la transcripción a través de la interacción directa con otros factores de transcripción, transrepresión denomina.

2 PPAR Investigación Vías transrepresión NR desempeñan un papel fundamental en la modulación inflamación. Los glucocorticoides son ampliamente prescritos medicamentos para tratar enfermedades autoinmunes e inflamatorias, y sus acciones a través de GR sirven como el prototipo de NR transrepresión. Los objetivos para antiinflamatorio no esteroideo medicamentos (AINE), receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR), se perfilan como los principales reguladores del sistema inmune [11]. El espectro de las vías transrepresión se está expandiendo. Recientemente, 5-andrógeno-3β, 17β-diol (adiol) tiene ha caracterizado como un receptor de estrógeno endógeno (ER) β ligando para suprimir las respuestas inflamatorias de microglía y astrocitos mediante contratación complejos correpresores CtBP [12]. Aunque muy eficaz en la lucha contra agudos y enfermedades inflamatorias crónicas, la terapia a base de glucocorticoides tiene profundos efectos secundarios durante la administración crónica, que es debido a las múltiples funciones fisiológicas de la hormona. Por esta razón, PPARs han atraído una atención creciente para el desarrollo de fármacos. La comprensión de los mecanismos moleculares detalles de la represión mediada por NR es fundamental para terapéutica mejora. Este documento resume las últimas dos décadas de investigación para dilucidar los mecanismos moleculares de la GR y Vías transrepresión de PPAR y para delinear la diafonía entre estas dos vías.

2. generales vías de señalización en inflamación La inflamación es una respuesta biológica en la que los reclutas corporales las células inmunes a los sitios de infección, lesión o autoinmune reacción para iniciar los procesos de reparación tisular [3, 13]. La homeostasis del sistema inmune es de importancia fundamental para la salud humana. La inflamación crónica está fuertemente asociado con una amplia gama de condiciones patológicas, tales como la artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias del intestino, asma, diabetes y aterosclerosis. Activador de la proteína-1 (AP-1) y el factor nuclear-kappa B (NF-kB) se encuentran entre reguladores maestros de la inflamación. Responden a una notable variedad de estímulos externos e internos y controlar la expresión de una gama diversa de genes implicados en la inflamación, la proliferación celular, la diferenciación y la supervivencia [14-16].AP-1 es un grupo de cremallera de leucina-región básica dimérica (BZIP) proteínas que incluye cuatro subfamilias: Jun (c-Jun, JunB, y Jund), Fos (c-Fos, FosB, Fra-1, y Fra-2), Maf, y ATF, que reconocen o bien TPA (12-O-tetradecanoilforbol-13-etilo-) elementos de respuesta o de respuesta a cAMP elementos (CRE) [16]. Dependiendo de los tipos de células, la mayor forma de celular AP-1 es o el heterodímero Jun-Fos o homodímero Jun-Jun. La vía de señalización AP-1 está regulada en varios niveles: en primer lugar, la regulación de Jun y Fos transcripción y la rotación de ARNm; segundo, la regulación de junio y Recambio de proteínas Fos; tercero, modificaciones postraduccionales de las proteínas Jun y Fos que modulan su transcripción actividad; cuarto, el reclutamiento de otras proteínas que puede o sinergizar o interferir con la actividad de AP-1, como se ejemplifica por

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