ENFERMEDAD DE PARKINSON

Enfermedad de Parkinson

La enfermedad de Parkinson (EP) es una enfermedad neurodegenerativa del sistema nervioso central cuya principal característica es la muerte progresiva de neuronas en una parte del cerebro denominada sustancia negra paras compacta. La consecuencia más importante de esta pérdida neuronal es una marcada disminución en la disponibilidad cerebral de dopamina, principal sustancia sintetizada por estas neuronas, originándose una disfunción en la regulación de las principales estructuras cerebrales implicadas en el control del movimiento.

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Causas

No se conoce la causa de esta enfermedad. Recientemente se ha descubierto la existencia de anomalías genéticas en algunas familias en las que la mayoría de sus miembros estaban afectados y en casos familiares de enfermedad de Parkinson de presentación precoz (edad de inicio inferior a 40 años). Sin embargo, la mayoría de los pacientes con enfermedad de Parkinson tienen una presentación esporádica, es decir sin factores genéticos claramente identificados.

Determinados agentes tóxicos son capaces de provocar cuadros clínicos similares a la enfermedad de Parkinson, pero se trata de casos puntuales que no permiten esgrimir una hipótesis tóxica como principal causa de la enfermedad. Existen indicios para pensar que errores del metabolismo energético celular podrían predisponer a determinadas personas a padecer enfermedad de Parkinson, convirtiendo a las neuronas dopaminérgicas en vulnerables a determinados tóxicos ambientales (exógenos) o del propio organismo (endógenos).

En la actualidad se puede resumir que la EP no tiene una causa única, existiendo casos familiares con anomalías genéticas conocidas y otros casos en los que una conjunción de factores genéticos y ambientales serían los responsables de la muerte neuronal.

Síntomas

La EP se caracteriza por ser un trastorno motor progresivo cuyos principales síntomas son la torpeza generaliza con lentitud en la realización de movimientos, escasez de motilidad espontánea, temblor de reposo y rigidez.

Manifestaciones típicas son la inexpresividad facial («cara de póker»), la escasez de movimientos automáticos como el parpadeo o el braceo al caminar, la inclinación de tronco hacia delante durante la marcha, etc. Conforme aumenta la duración de la enfermedad pueden aparecer otros síntomas, como un deterioro de la marcha con dificultad fundamentalmente al inicio de ésta y en los giros, en los que el paciente se queda como pegado al suelo, fenómeno que se denomina imantación.

También se puede producir una alteración de los reflejos de reequilibrarían dando lugar a caídas. No es infrecuente la asociación de síntomas no motores como cierto grado de depresión o de disfunción autonómica (urgencia e incontinencia miccional) y en algunos casos, tras muchos de años evolución, la aparición de cierto deterioro cognitivo.

En cualquier caso, debe hacerse énfasis en la enorme variabilidad en la evolución de la enfermedad de Parkinson, de forma que en algunos pacientes el proceso neurodegenerativo progresa muy lentamente mientras que en otros puede ser más rápido.

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PUEDE PADECERLO

La edad de máxima presentación es a partir de los 60 años aumentando progresivamente hasta los 80 años. La incidencia entre estas edades es de un 1-2/1.000 de la población. Sin embargo, existen casos de presentación a edades más tempranas, pudiendo ocurrir a cualquier edad a partir de la segunda década. Afecta prácticamente por igual a ambos sexos.

Se diagnostica

La EP es una enfermedad de diagnóstico clínico. Esto significa que es el neurólogo quien, con los datos aportados por el paciente y su familia en la anamnesis y los hallazgos de la exploración física, diagnostica la existencia de una EP.

No es estrictamente necesaria la realización de pruebas complementarias (análisis de sangre, resonancia magnética o PET -estudio que permite conocer el estado de la función dopaminergica cerebral-), si bien en determinados pacientes puede ayudar a aumentar la certeza diagnóstica y diferenciar la enfermedad de Parkinson de otros procesos que comparten características clínicas comunes.

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La realización de un PET cerebral puede ayudar en aquellos pacientes con características atípicas en los que el diagnóstico resulta más difícil. En el momento actual no es una prueba de rutina ni disponible en todos los centros.

Tratamiento

El tratamiento fundamental es la reposición de dopamina cerebral mediante la administración farmacológica de su precursor (levodopa). Sin embargo, la administración crónica de este fármaco (sinemet y madopar) varias veces al día se asocia con complicaciones motoras a mediano-largo plazo. Éstas consisten fundamentalmente en fluctuaciones motoras (periodos de mala y buena movilidad alternantes a lo largo del día y en relación a la toma de medicación) y las disquinesias (movimientos involuntarios) durante la fase de buena movilidad. Con el fin de disminuir estas complicaciones se han desarrollado fármacos con acción más prolongada (agonistas dopaminergicos) que consiguen mejorar esta situación de forma transitoria e incompleta, y, recientemente, se han introducido fármacos que prolongan y estabilizan los niveles plasmáticos de levodopa (Comtan, Tasmar).

En los casos en los que las medidas farmacológicas no consiguen controlar los problemas del paciente, el tratamiento quirúrgico mediante lesión o estimulación de estructuras cerebrales malfuncionantes en la EP, tales como el núcleo subtalámico o el globo pálido interno, es otra posibilidad terapéutica con buenos resultados en series amplias de pacientes con años de seguimiento. La utilización de transplantes celulares se encuentra todavía en fase de experimentación en modelos animales.

El pronóstico

La EP es una enfermedad crónica, de larga evolución y curso progresivo. El deterioro motor y las complicaciones en relación a la toma de medicación conllevan un importante grado de incapacidad, aunque como se ha dicho la evolución es variable. En el momento actual el tratamiento quirúrgico mediante estimulación o lesión de núcleo subtalámico o globo palido interno proporciona una gran mejoría en la calidad de vida de estos pacientes.

Cuadro clínico.

El cuadro clínico constituido por lentitud de movimientos (bradicinesia), junto con temblor de reposo y aumento del tono muscular (rigidez) fue descrito por vez primera en 1817 por un médico británico, Sir James Parkinson. El nombre de Enfermedad de Parkinson (EP) se usa para definir el síndrome descrito, cuando no se detectan para el mismo unas causas concretas. El nombre de Síndrome Parkinsoniano se emplea para describir el conjunto de signos y síntomas (esto es lo que significa síndrome) caracterizados por rigidez, temblor y torpeza motriz, cuando éste se debe a otras causas neurológicas.

Así por ejemplo hablaremos de Síndrome Parkinsoniano en una persona que tiene el temblor y la rigidez a causa de una Enfermedad de Alzheimer, o en otra persona, la cual ha tomado medicamentos que producen estos síntomas como efectos secundarios. Reservaremos el nombre de enfermedad de Parkinson para aquellos casos en que, en ausencia de otra enfermedad o causa, aparecen los síntomas referidos sobre movimiento, temblor y rigidez.

La importancia de diagnosticar uno u otro proceso recae en el distinto pronóstico. Lógicamente, el Síndrome Parkinsoniano ligado a otras enfermedades neurológicas tendrá el pronóstico correspondiente a la dolencia causal.

¿Cómo se detecta?

La EP se detecta a partir de la presencia en los pacientes de los síntomas que la caracterizan. Inicialmente es difícil de diagnosticar, ya que en una primera fase no suelen presentarse todos los síntomas más corrientes, como por ejemplo temblor, dificultad de movimiento y rigidez. A menudo la enfermedad se manifiesta en forma de dolores en las articulaciones o bien mediante un cuadro depresivo.

Una de las claves para esta enfermedad del sistema nervioso central se centra en el diagnóstico, que es fundamentalmente clínico y que se efectúa a partir de los síntomas del paciente. También es fundamental realizar un diagnóstico diferencial entre la enfermedad de Parkinson y otros síndromes parkinsonianos, como la parálisis supranuclear progresiva o la atrofia multisistémica, entre otros. "...de todas estas entidades que afectan al sistema nervioso central, la enfermedad de Parkinson representa un 70 por ciento...".

Los especialistas han destacado que el pronóstico es variable: un 20 por ciento de los enfermos tiene una forma leve, con escasos síntomas y poca evolución; un 60 por ciento padece una forma intermedia y un 20 por ciento presenta síntomas severos y progresión más rápida. El origen del Parkinson no está bien establecido, excepto en los casos inducidos por traumatismos, drogodependencias y medicamentos. Sí existen, no obstante, formas hereditarias en ciertos grupos familiares.

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Síntomas.

La etiología del parkinsonismo es múltiple, pero su sintomatología, cualesquiera que sean sus causas, presenta las mismas marcadas características, entre las que destacan la rigidez muscular, los temblores, la lentitud y la escasez de movimiento y la inestabilidad postural. Estos síntomas pueden aparecer aislados o combinados, pudiendo predominar en una parte del cuerpo o bien ser más marcado un síntoma sobre los demás, de forma que hay gran variación de un enfermo a otro. Los síntomas empiezan en un lado del cuerpo en la mayoría de los pacientes (aproximadamente en el 80%) y menos frecuentemente en ambos lados o generalizados. La variedad de la intensidad de los síntomas de la EP, de un momento a otro, de un día a otro, es un signo característico de la EP. En razón de estas fluctuaciones, y no por mala voluntad del enfermo, es que es difícil predecir sus períodos de mayor autonomía.

En los comienzos pueden aparecer molestias muy variables, difíciles de relacionar con la enfermedad. No es raro que los pacientes acudan inicialmente al médico por dolores en las articulaciones (la enfermedad provoca dolores en un tercio de los pacientes y a menudo este hecho se descuida; a veces son dolores pseudo-reumáticos en aquellas partes del cuerpo que están más afectadas por la rigidez), o al psiquiatra por un estado depresivo. Más adelante se presentarán los síntomas más característicos.

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Temblor: El primero y más evidente de los síntomas de la EP suele ser el ligero temblor que empieza en una mano o un brazo. A veces el temblor afecta tanto a los miembros superiores como a los inferiores y, ocasionalmente, se presenta también en la boca o en la cabeza. El temblor ocurre con mayor frecuencia cuando los pacientes se hallan en reposo o bajo tensión emocional. Generalmente disminuye con la actividad física y desaparece durante el sueño. Cuando se le indica a un paciente con EP que realice operaciones aritméticas mentalmente también se ve una disminución del temblor.

En la mayoría de los casos los temblores se inician en las manos, muy a menudo con movimientos de roce entre el pulgar y los demás dedos, como si el paciente estuviese amasando una miga de pan entre ellos; a medida que la enfermedad avanza, los temblores se extienden a toda la mano. Cuando el paciente está en reposo, los temblores suelen desaparecer. Se acentúan cuando estira la mano para coger algo, si se siente observado o registra alguna emoción.

Tiene una oscilación de 3-6 Hz y no se presenta cuando el paciente está dormido; empeora siempre cuando el paciente está nervioso. Constituye uno de los síntomas más habituales (70-90% de los pacientes tienen temblor) y puede llegar a ser incapacitante. Este síntoma puede estar ausente en un grupo de pacientes, en el llamado Parkinson acinético; debemos saber que no todas las personas que presentan temblor, tienen o tendrán enfermedad de Parkinson; existen múltiples causas de temblor, que responden a tratamientos diferentes a los usados en la enfermedad de Parkinson.

Rigidez: La rigidez muscular (falta de flexibilidad) es otra de las primeras manifestaciones de la enfermedad. Los pacientes que tienen este síntoma acusan dificultad para levantarse de una silla o dársela vuelta en la cama; otra manifestación frecuente puede ser dolor y rigidez a nivel de un hombro, motivo por el cual el paciente puede ser tratado inicialmente como un "reumatismo", pero con el tiempo aparecen otros síntomas de la enfermedad.

Se muestra como una resistencia o falta de flexibilidad para mover pasivamente las extremidades. Su frecuencia varía de un 89 a un 99% según los estudios. Se presenta, al estirar la extremidad afectada, el signo de la "rueda dentada" (como si dentro de la articulación existiese un piñón). La rigidez y lentitud de los músculos en la cara (hipomimia), del lenguaje y de la deglución, así como la disminución del parpadeo ocasionan una rigidez en el semblante del paciente que da la impresión de tener una "cara congelada". Todo esto podría dar la impresión de que nos encontramos ante una persona ausente, indiferente, intelectualmente deteriorada o deprimida; en la mayoría de los casos nada de esto es verdad. Sus facultades intelectuales están intactas, aunque son más lentas de lo habitual.

Debido a la rigidez progresiva que sufre los músculos, el enfermo va adquiriendo una postura envarada y echada hacia delante, y su rostro pierde expresividad por el deficiente movimiento de los músculos faciales. Poco a poco se produce una acinesia, nombre que recibe la dificultad de movimientos, y desaparecen también los movimientos asociados, como el balanceo de los brazos al caminar, gesto espontáneo y automático en una persona sana. También aparecen lo que se denomina "marcha festinante", o sea, el andar a pasos cortos, que se hacen cada vez más acelerados y que sólo se detienen cuando el paciente se encuentra ante un objeto o un obstáculo.

La Bradicinesia: Se presenta en el 77-87% de los pacientes. Esta lentitud de los movimientos se manifiesta en una lentitud y torpeza general en la realización de los movimientos voluntarios (vestirse, levantarse de una silla, escribir). Afecta de forma importante las actividades de la vida diaria: Bañarse, vestirse y arreglarse, usar el baño para orinar o defecar, movilizarse, controlar orina y materia fecal, alimentarse, caminar, subir y bajar escaleras, usar el teléfono, ir de compras o al mercado, preparar la comida, cuidar la casa, lavar la ropa, montar en bus, taxi o metro, responsabilizarse de sus medicamentos, manejar los asuntos económicos propios y de la casa.

Hipocinesia: La lentitud del movimiento y la dificultad para iniciarlo (Hipocinesia) pueden aparecer al mismo tiempo que la rigidez. Por esta razón caminar puede convertirse en un problema y requerir cierto grado de esfuerzo. Ocasionalmente, el paciente con EP al detenerse puede notar que le es difícil reanudar la marcha, con sensación de que los pies se le pegan al suelo, en los casos graves puede haber una tendencia a caminar con pasos cortos y apresurados ("Freezing"), arrastrándolos pies y con el cuerpo inclinado hacia adelante, llamado "marcha festinante y propulsiva".

Aunque los síntomas pueden disminuir la actividad física, la enfermedad generalmente no afecta a la mente. La capacidad para pensar permanece ilesa en la mayoría de los pacientes. Con alguna frecuencia estos pacientes pueden cursar con depresión emocional, que suele desaparecer con un tratamiento apropiado y con una actitud positiva de parte del paciente y de sus familiares.

Inestabilidad: Las anomalías de la postura se reflejan en la inclinación del tronco y cabeza hacia adelante (la espalda del paciente está encorvada) y la flexión de las articulaciones de los codos y rodillas, y los trastornos de la marcha. Tiende a presentarse de forma tardía. Resulta difícil el control del equilibrio, por lo que pueden producirse caídas con frecuencia. La marcha es a pequeños pasos, con episodios de estar bloqueado, pegado al suelo o congelado, y con aumento brusco del ritmo de la marcha (mini-pasos muy rápidos y confusos).

OTROS SÍNTOMAS:

El Estreñimiento: Se debe a la reducción de la actividad de los músculos intestinales y abdominales que provoca la enfermedad, a la dificultad de masticar y tragar, a la falta de ejercicio, a los medicamentos y a la falta de ingesta de agua y fibra en la dieta. El EP no debe preocuparse si sólo tiene una evacuación cada dos o tres días, puesto que esto pueda ser bastante normal. Posiblemente tarde un poco en ajustarse al cambio y quizá se sienta incómodo a veces. Si tiene estreñimiento crónico si debe consultar al médico, y tomar laxantes sólo en la forma que él le recomiende. Comer regularmente frutas, incluso frutas secas y ciruelas pasas; legumbres, como lechuga o apio; cereales, germen de trigo, etc., proporcionan el material no digerible (fibras) necesario para ayudar a mantener una función intestinal normal y evitar el estreñimiento.

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Por ser una enfermedad propia del adulto maduro, es frecuente que en los varones existan en forma concomitante, manifestaciones de crecimiento de la glándula prostática, como lo son la disminución del grueso del chorro y el goteo terminal al orinar (prostatismo); si el enfermo de EP presenta estos síntomas, debe comunicárselo a su médico para que le indique los análisis apropiados y recurra a la oportuna intervención del urólogo; con la finalidad de evitar que algunos medicamentos que se usan en el Parkinson agraven el prostatismo y le puedan causar una retención aguda de orina, la cual requiere de una atención médica urgente. El paciente con Parkinson puede presentar molestias urinarias sin tener problemas en su próstata.

La Acinesia: Se trata de una inmovilidad total (un bloqueo) cuando se inicia la marcha, que se presentan de un momento a otro y que puede durar varios minutos o más de una hora (los pacientes no hacen teatro). Aparecen después de muchos años de enfermedad y que parece asociarse al deterioro de las neuronas residuales de la sustancia negra. Cuando esto sucede, los pacientes se sienten muy cansados y no suelen querer más que una cosa: Que se les deje en paz, esperando que la movilidad se restablezca de golpe, tal como desapareció. En el caso de que los bloqueos tengan lugar siempre a la misma hora, tener en cuenta la comida, el aseo, los ejercicios y los medicamentos. A veces los períodos de bloqueo son muy cortos y se asocian al paso por lugares estrechos (una puerta, un ascensor, o ver simplemente una línea trazada en el suelo); en tales lugares el pie se queda "pegado" al suelo.

Las Discinesias: Cuando el tratamiento con medicamentos lleva mucho tiempo, cuando la persona es muy sensible a la levodopa (predominantemente en mujeres) o cuando se realiza una dieta estricta, se pueden presentar movimientos involuntarios y desordenados de los miembros, movimientos de cabeza, etc., conocidos como "discinesias". Aunque el espectáculo de estos movimientos anormales puede llegar a ser penoso, los pacientes sufren menos con éstos que con los bloqueos (a diferencia del entorno, que lo soportan mejor).

El Fenómeno "on-off": Con el tiempo, algunos pacientes tratados con levodopa experimentan una regresión en la mejoría inicial obtenida y aparecen una serie de efectos secundarios que modifican negativamente respuesta al tratamiento. Uno de estos efectos secundarios son los fenómenos "on-off" o fluctuaciones del estado del enfermo durante el día, de duración variable e impredecible, que oscila entre ratos sin síntomas (fases "on" o fases de conexión a la levodopa) y otros en que reaparecen el temblor, la dificultad para caminar y la lentitud (fases "off" o fases de desconexión a la levodopa). En los períodos "on" pueden presentarse discinesias. Este fenómeno parece estar asociado a variaciones en sangre de los niveles de levodopa como consecuencia de su interacción con las proteínas de la dieta.

Otros síntomas del paciente de EP ocasionalmente incluyen:

Disminución del volumen (hipofonía) y de la entonación de la voz (disprosodia). Disartria: Frecuentes los trastornos de la voz.

Falta de claridad en la escritura (micrografía).

Frecuente y debido al exceso de producción de saliva y a la alteración de los mecanismos para tragarla provoca que les salga saliva por la comisura de los labios (sialorrea).

Infecciones. Es importante que se avise inmediatamente al médico si tiene tos o si se resfría, especialmente si hay fiebre. Si se descuida esto, pueden ocurrir infecciones más graves. No se debe alarmar si incluso con enfermedades leves experimentan un empeoramiento temporal de los síntomas de Parkinson. Conforme estas enfermedades se curen, dichos síntomas mejorarán de nuevo.

Depresión: Existe una mayor tendencia a la depresión y a los trastornos de ansiedad (nerviosismo), lo que suele empeorar todos los síntomas que el paciente manifieste.

Demencia: Puede asociarse una demencia en un 25-40% de los casos, generalmente en pacientes muy mayores y con muchos años de enfermedad. Muchos autores e investigadores de la enfermedad de Parkinson plantean que la demencia puede estar más bien relacionada con la edad que con la propia enfermedad.

Rasgos sicóticos (10-15% de los pacientes en tratamiento) tipo alucinaciones (predominantemente visuales), delirio de persecución, episodios de confusión y agitación, que son de predominio en las tardes (síndrome de puesta del sol) .

Inestabilidad de la presión arterial con los cambios de posición (hipotensión ortostática) y que puede manifestarse como vértigo.

Trastornos del sueño: Son muy frecuentes y generalmente asociados a los medicamentos y/o a otros síntomas que acompañan la enfermedad (temblor, ansiedad, dolor, alucinaciones, etc.). Insomnio, excesiva somnolencia diurna y sonambulismo, pesadillas o hablar en sueños.

Finalmente, no debemos olvidar que las caídas son frecuentes en los pacientes con EP. Para intentar evitarlas, habrá que estar vigilantes, retirar todos los posibles obstáculos o elementos que favorecen las caídas, evitar los cambios bruscos de dirección o de girar la cabeza rápidamente y estar siempre preparado para las caídas.

Evolución.

La EP suele empezar con un temblor episódico de la mano de un lado del cuerpo, que se acompañarán poco o bastante después por lentitud, rigidez del lado afectado y alteraciones de la escritura (por citar un ejemplo). Según los síntomas progresan, los pacientes pueden empezar a notar alteraciones en el otro lado del cuerpo, casi siempre menos severos que en el lado inicial. Algunos pacientes notan que arrastran un poco el pie del lado afectado, con la impresión de que caminan con dificultad (como si fuera sobre "arena movediza"). Los pasos se acortan, los pies pueden congelarse y la voz se pone más baja en volumen y algo áspera. Hay dificultad pasa pasar a través de una puerta o por lugares angostos, si bien no hay dificultad para subir escaleras. Las caídas son muy frecuentes (una media de 7 por año). Estos síntomas por lo general son lentamente progresivos. No es raro que en algunos pacientes los síntomas permanezcan aparentemente estables por largos períodos de tiempo y su interferencia con la vida cotidiana puede ser mínima durante esos años.Por otra parte, es posible controlar la enfermedad (al menos los síntomas principales) con medicamentos, adaptación del paciente y rehabilitación, pudiendo llevar el enfermo una vida independiente y activa. Pero a media que la enfermedad progresa y aparecen los síntomas más severos, ya sean por causa de la progresión propia de la enfermedad o por la medicación, se deben buscar soluciones o cambiar el tratamiento médico. Como expliqué, al inicio de estas páginas los enfermos de parkinson viven su enfermedad porque la enfermedad de parkinson debidamente tratada, no acorta las expectativas de vida.

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Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer (EA), también denominada mal de Alzheimer, o demencia senil de tipo Alzheimer (DSTA) o simplemente alzhéimer es una enfermedad neurodegenerativa, que se manifiesta como deterioro cognitivo y trastornos conductuales. Se caracteriza en su forma típica por una pérdida progresiva de la memoria y de otras capacidades mentales, a medida que las células nerviosas (neuronas) mueren y diferentes zonas del cerebro se atrofian. La enfermedad suele tener una duración media aproximada después del diagnóstico de 10 años, aunque esto puede variar en proporción directa con la severidad de la enfermedad al momento del diagnóstico.

Los síntomas de la enfermedad de Alzheimer como una entidad nosológica definida fueron identificados por Emil Kraepelin, mientras que la neuropatología característica fue observada por primera vez por Alois Alzheimer en 1906. Así pues, el descubrimiento de la enfermedad fue obra de ambos psiquiatras, que trabajaban en el mismo laboratorio. Sin embargo, dada la gran importancia que Kraepelin daba a encontrar la base neuropatológica de los desórdenes psiquiátricos, decidió nombrar la enfermedad alzheimer en honor a su compañero.

El día internacional del Alzheimer se celebra el 21 de septiembre, fecha elegida por la OMS y la Federación internacional de Alzheimer. En Argentina la Fundación INECO para la investigación en Neurociencias Cognitivas (FINECO)convocó a la primera Caminata por el Alzheimerbajo el lema"¡Antes que me Olvide!" con el objetivo de aumentar la toma de conciencia y brindar información sobre las formas de minimizar el riesgo de desarrollar la enfermedad.

Epidemiología

La incidencia en estudios de cohortes (estudio epidemiológico, observacional, analítico, longitudinal prospectivo o retrospectivo, en el que se hace una comparación de la frecuencia de enfermedad -o de un determinado desenlace- entre dos poblaciones, una de las cuales está expuesta a un determinado factor de exposición o factor de riesgo al que no está expuesta la otra), muestra tasas entre 10 y 15 nuevos casos cada mil personas al año para la aparición de cualquier forma de demencia y entre 5 - 8 para la aparición de la enfermedad de Alzheimer. Es decir, la mitad de todos los casos nuevos de demencia cada año son pacientes con la EA. También hay diferencias de incidencia dependiendo del sexo, ya que se aprecia un riesgo mayor de padecer la enfermedad en las mujeres, en particular entre la población mayor de 85 años.

La prevalencia es el porcentaje de una población dada con una enfermedad. La edad avanzada es el principal factor de riesgo para sufrir la enfermedad de Alzheimer (mayor frecuencia a mayor edad). La prevalencia de una enfermedad en la población depende de factores como la incidencia y la supervivencia de los pacientes ya diagnosticados. En los Estados Unidos, la prevalencia de la EA fue de un 1,6% en el año 2000, tanto en la población general como en la comprendida entre los 65 y 74 años. Se apreció un aumento del 19% en el grupo de los 75 a los 84 años y del 42% en el mayor de 84 años de edad; sin embargo, las tasas de prevalencia en las regiones menos desarrolladas del mundo son inferiores.10 La Organización Mundial de la Salud estimó que en 2005 el 0,379% de las personas a nivel mundial tenían demencia y que la prevalencia aumentaría a un 0,441% en 2015 y a un 0,556% en 2030. Varios estudios han llegado a las mismas conclusiones. Otro estudio estimó que en el año 2006, un 0,4% de la población mundial (entre 0,17–0,89%; valor absoluto aproximadamente 26,6 millones o entre 11,4–59,4 millones) se vería afectado por la EA y que la prevalencia triplicaría para el año 2050.

Etiología

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Las causas de la enfermedad de Alzheimer (EA) no han sido completamente descubiertas. Existen tres principales hipótesis para explicar el fenómeno: el déficit de la acetilcolina, el acúmulo de amiloide y/o tau y los trastornos metabólicos.

La más antigua de ellas, y en la que se basan la mayoría de los tratamientos disponibles en el presente, es la hipótesis colinérgica, la cual sugiere que la EA se debe a una reducción en la síntesis del neurotransmisor acetilcolina. Esta hipótesis no ha mantenido apoyo global por razón de que los medicamentos que tratan una deficiencia colinérgica tienen reducida efectividad en la prevención o cura del Alzheimer, aunque se ha propuesto que los efectos de la acetilcolina dan inicio a una acumulación a tan grandes escalas que conlleva a la neuroinflamación generalizada que deja de ser tratable simplemente promoviendo la síntesis del neurotransmisor.

Otra hipótesis propuesta en 1991, se ha relacionado con el acúmulo anómalo de las proteínas beta-amiloide (también llamada amiloide Aß) y tau en el cerebro de los pacientes con Alzheimer. En una minoría de pacientes, la enfermedad se produce por la aparición de mutaciones en los genes PSEN1, PSEN2 y en el gen de la APP, localizado en el cromosoma 21. En este último caso la enfermedad aparece clásicamente en personas con el síndrome de Down (trisomía en el cromosoma 21), casi universalmente en los 40 años de vida y se transmite de padres a hijos (por lo que existen, habitualmente, antecedentes familiares de enfermedad de Alzheimer en los pacientes que desarrollan la enfermedad en edades precoces). Esa relación con el cromosoma 21, y la tan elevada frecuencia de aparición de la enfermedad en las trisomías de ese cromosoma, hacen que la teoría sea muy evidente.

Otro gran factor de riesgo genético es la presencia del gen de la APOE4, el cual tiende a producir una acumulación amiloide en el cerebro antes de la aparición de los primeros síntomas de la EA. Por ende, la deposición del amiloide Aß tiende a preceder la clínica de la EA. Otras evidencias parten de los hallazgos en ratones genéticamente modificados, los cuales sólo expresan un gen humano mutado, el de la APP, el cual invariablemente les causa el desarrollo de placas amiloides fibrilares. Se descubrió una vacuna experimental que causaba la eliminación de estas placas pero no tenía efecto sobre la demencia.

Los depósitos de las placas no tienen correlación con la pérdida neuronal, Esta observación apoya la hipótesis tau, la cual defiende que es esta proteína la que da inicio a la cascada de trastornos de la enfermedad de Alzheimer. De acuerdo a este modelo, las tau hiperfosforiladas adoptan formas anómalas distribuyéndose en largas hileras. Eventualmente forman enredos de neurofibrillas dentro de los cuerpos de las células nerviosas. Cuando esto ocurre, los microtúbulos se desintegran colapsando el sistema de transporte de la neurona. Ello puede dar inicio a las primeras disfunciones en la comunicación bioquímica entre una neurona y la otra y conllevar a la muerte de estas células.

Un número de investigaciones recientes ha relacionado la demencia, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, con desórdenes metabólicos, particularmente con la hiperglicemia y la resistencia a la insulina. La expresión de receptores de la insulina ha sido demostrada en las neuronas del sistema nervioso central, preferentemente en las del hipocampo. En estas neuronas, cuando la insulina se une a su receptor celular, se promueve la activación de cascadas de señalización intracelular que conducen al cambio de la expresión de los genes relacionados con los procesos de plasticidad sináptica y de las enzimas relacionadas con el despeje de la misma insulina y del beta-amiloide. Estas enzimas degradantes de insulina promueven la disminución de la toxicidad debida al amiloide en modelos animales.

Algunos estudios han sugerido una hipótesis sobre la relación de esta enfermedad con el aluminio. Dicha hipótesis sugiere que los utensilios de aluminio contaminan con trazas de iones alúmina en los alimentos. Estos iones se focalizan en los receptores produciendo degradación y formación de plaquetas amiloide, este hecho está siendo propuesto en los centros de investigación de la enfermedad. A pesar de la polémica existente en torno al papel que tiene el aluminio como factor de riesgo de la EA, en los últimos años los estudios científicos han mostrado que este metal podría estar relacionado con el desarrollo de la enfermedad. Los resultados muestran que el aluminio se asocia a varios procesos neurofisiológicos que provocan la característica degeneración de la EA.

Patogenia

La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la pérdida de neuronas y sinapsis en la corteza cerebral y en ciertas regiones subcorticales. Esta pérdida resulta en una atrofia de las regiones afectadas, incluyendo una degeneración en el lóbulo temporal y parietal y partes de la corteza frontal y la circunvolución cingulada.

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Neuropatología

Tanto las placas amiloides como los ovillo neurofibrilares son visibles bajo el microscopio en los cerebros de personas con la enfermedad de Alzheimer. Las placas son depósitos densos, insolubles, de la proteína beta-amiloide y de material celular que se localizan fuera y alrededor de las neuronas. Estas continúan creciendo hasta formar fibras entretejidas dentro de la célula nerviosa, los llamados ovillos. Es probable que muchos individuos, en su vejez, desarrollen estas placas y ovillos como parte del proceso normal de envejecimiento, sin embargo, los pacientes con Alzheimer tienen un mayor número en lugares específicos del cerebro como el lóbulo temporal.

Bioquímica

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La enfermedad de Alzheimer se ha definido como una enfermedad que desdobla proteínas o proteopatía, debido a la acumulación de proteínas Aß y tau, anormalmente dobladas, en el cerebro. Las placas neuríticas están constituidas por pequeños péptidos de 39–43 aminoácidos de longitud, llamados beta-amiloides (abreviados A-beta o Aß). El beta-amiloide es un fragmento que proviene de una proteína de mayor tamaño conocida como Proteína Precursora de Amiloide (APP, por sus siglas en inglés). Esta proteína es indispensable para el crecimiento de las neuronas, para su supervivencia y su reparación post-injuria. En la enfermedad de Alzheimer, un proceso aún desconocido es el responsable de que la APP sea dividida en varios fragmentos de menor tamaño por enzimas que catalizan un proceso de proteolisis.35 Uno de estos fragmentos es la fibra del beta-amiloide, el cual se agrupa y deposita fuera de las neuronas en formaciones microscópicamente densas conocidas como placas seniles.

La enfermedad de Alzheimer se considera también una tauopatía, debido a la agregación anormal de la proteína tau. Las neuronas sanas están compuestas por citoesqueleto, una estructura intracelular de soporte, parcialmente hechas de microtúbulos. Estos microtúbulos actúan como rieles que guían los nutrientes y otras moléculas desde el cuerpo hasta los extremos de los axones y viceversa. Cada proteína tau estabiliza los microtúbulos cuando es fosforilado y por esa asociación se le denomina proteína asociada al microtúbulo. En la EA, la tau procede por cambios químicos que resultan en su hiperfosforilación, se une con otras hebras tau creando ovillos de neurofibrillas y, de esta manera, desintegra el sistema de transporte de la neurona.

Patología

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No se ha explicado por completo cómo la producción y agregación de los péptidos Aß juegan un rol en la EA. La fórmula tradicional de la hipótesis amiloide apunta a la acumulación de los péptidos Aß como el evento principal que conlleva la degeneración neuronal. La acumulación de las fibras amiloides, que parece ser la forma anómala de la proteína responsable de la perturbación de la homeostasis del ión calcio intracelular, induce la muerte celular programada, llamada apoptosis. Se sabe también, que la Aß se acumula selectivamente en las mitocondrias de las células cerebrales afectadas en el Alzheimer y que es capaz de inhibir ciertas funciones enzimáticas, así como alterar la utilización de la glucosa por las neuronas.

Varios mecanismos inflamatorios y la intervención de las citoquinas pueden también jugar un papel en la patología de la enfermedad de Alzheimer. La inflamación es el marcador general de daño en los tejidos en cualquier enfermedad y puede ser secundario al daño producido por la EA, o bien, la expresión de una respuesta inmunológica.

Genética

La gran mayoría de los pacientes de esta enfermedad tienen o han tenido algún familiar con dicha enfermedad. También hay que decir que una pequeña representación de los pacientes de Alzheimer es debido a una generación autosomal dominante, haciendo que la enfermedad aparezca de forma temprana. En menos de un 10% de los casos, la EA aparece antes de los 60 años de edad como consecuencia de mutaciones autosómicas dominantes, representando, apenas, un 0,01% de todos los casos. Estas mutaciones se han descubierto en tres genes distintos: el gen de la proteína precursora de amiloide (APP) y los genes de las presenilinas 1 y 2. Si bien la forma de aparición temprana de la enfermedad de Alzheimer ocurre por mutaciones en tres genes básicos, la forma más común no se ha podido explicar con un modelo puramente genético. La presencia del gen de la apolipoproteína E es el factor de riesgo genético más importante para padecer Alzheimer, pero no permite explicar todos los casos de la enfermedad.

En 1987, se descubrió en ligamiento de la enfermedad de Alzheimer con el cromosoma 21. Esto fue importante porque la mayoría de los afectados por el "síndrome de Down" o trisomía del cromosoma 21, padecen lesiones neuropatológicas similares a las del Alzheimer. Dentro del cromosoma 21 encontramos el gen PPA. Sin embargo, John Hardy y sus colaboradores en 1991 afirmaron que el gen PPA causa la Enfermedad de Alzheimer en un reducido número de familias. Sin embargo, se considera que de entre 5-10% de los familiares con la enfermedad precoz es debido a una mutación de este gen. Las investigaciones dentro de este gen se han centrado en el péptido Ab (todas las mutaciones se encuentran alrededor de este péptido). Las mutaciones producían un aumento de las concentraciones del péptido Ab. Esto llevó a la formación de la hipótesis de "cascada amiloide" en los años 90. La "cascada ameloide" consiste en que la gran producción de Ab llevaría a la formación de depósitos en formas de placas seniles. Estas placas seniles serían nocivas para las células que producirían ovillos neurofibrilares, la muerte celular y la demencia. Más tarde se vio en un grupo amplio de familias el ligamiento de la enfermedad del Alzheimer con el cromosoma 14. Pero esto llevó a una cadena de errores y con ello unas conclusiones erróneas. Rudy Tanzi y Peter St George-Hyslop en 1995, mediante las técnicas de clonaje descubrieron otro gen S182 o Presenilin-1 (PS1). Este gen se encuentra entre los dominio 9 y 8 de transmembrana (con dos regiones hidrofílicas). A este gen se le atibuyó más de 30 mutaciones. Este gen interviene en procesos de apoptosis y es fundamental durante el desarrollo. La mayoría de las mutaciones del gen Presenilin-1 (PS1) provocan un cambio en la estructura primaria. La PS1 y la enfermedad del Alzheimer no tienen una clara relación, pero hay que destacar los pacientes que tuvieron mutaciones que aumentan Ab en el plasma. Poco más tarde se descubrió un nuevo gen que se denomina presenilina-2 (PS2) y también provoca el ascenso en la concentración de Ab, aunque las mutaciones observadas son de menor cantidad que los otros genes (PPA y PS1) La PS2 está formada por 8-9 dominios transmembrana.

La mayoría de las mutaciones en el gen de la APP y en los de las presenilinas, aumentan la producción de una pequeña proteína llamada beta-amiloide (Abeta 2), la cual es el principal componente de las placas seniles.

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