ROBERT BROWN

Ciclo de Krebs

En 1935 A. SzentGyörgyi propuso que ciertos pares de ácidos dicarboxilicos eran interconvertidos por la acción de deshidrogenasas y que este proceso estaba relacionado con la respiración. Aunque el ácido cítrico fue descubierto en 1784 por Carl Wilhelm Scheele en el jugo de limón, y no fue hasta 1937 que los científicos entendieron su participación en el metabolismo. Carl Martius y Franz Knoop mostraron que el ácido cítrico es convertido en alfa-cetoglutarato por medio del isocitrato. Se supo también que el alfa-cetoglutarato puede ser oxidado a succinato. La formación del citrato era la pieza faltante para poder armar completamente el rompecabezas metabólico. El descubrimiento que resolvió este rompecabezas y unificó el metabolismo fue hecho en 1937 por Sir Hans Krebs y W.A. Johnson: ellos mostraron que el citrato es derivado del piruvato y del oxaloacetato completando lo que se conoce como el ciclo del ácido cítrico. Se necesito de una década para demostrar que el Ac-CoA, derivado del piruvato, es la fuente intermediaria de los fragmentos de dos Carbonos que se combinan con el oxaloacetato para formar citrato. En 1948 E.P. Kennedy y A. Lenhinger descubrieron que en mitocondrias aisladas de homogenados de hígado de rata, se llevaban a cabo la oxidación del piruvato y de todos los intermediarios del ciclo de Krebs a expensas de O2, por tanto contienen todas las enzimas necesarias para catalizar las reacciones del ciclo y del transporte energético. Algunas de las enzimas que participan en este proceso, están en la matriz mitocondrial, otras unidas a la membrana interna. En algunos tejidos, en el citosol, se encuentran la aconitasa (hidrolasa), la isocitrato deshidrogenasa (NADP+dependiente), la fumarasa y la malato deshidrogenasaLos estados de oxidación del carbono como herramienta para comprender las víasoxidativas del metabolismo.

Entender los estados de oxidación del carbono resulta útil para comprender las rutas oxidativas. En particular el asignar el estado de oxidación a átomos de carbono determinados, puede demostrar claramente, que aunque una reacción no produzca una oxidación o reducción neta de un reactante, puede producir la oxidación o reducción de un carbono específico, por un reordenamiento de los estados de oxidación de los átomos dentro del reactante. Es esta una poderosa herramienta para explicar los cambios energéticos en numerosos procesos enzimáticos, que de otra manera, debería aceptarse de una manera casi dogmática

El ciclo de Krebs, llamado también ciclo del ácido .Cítrico, se realiza en la mitocondria, es la vía metabólica de la desintegración de los productos de los glúcidos, comprende una serie de reacciones enzimáticas, de oxidaciones y deshidrogenaciones de los metabolitos intermedios. En este ciclo no se requiere de oxigeno aceptor de electrones, pues todos los que provienen de las oxidaciones que suceden, son aceptados por los portadores de electrones NAD y FAD (flavin adenina dinucleotido) que es una molécula que trasporta hidrógenos en la cadena respiratoria.

El ciclo inicia cuando la Acetil Co A formada en la glucólisis se une a un compuesto de cuatro carbonos llamado a. Oxalacetico, formando un compuesto de 6 carbonos llamado ácido Cítrico, liberando la Co A, posteriormente se liberan dos moléculas de dióxido de carbono y se regenera el ácido Oxalacetico, que puede iniciar de nuevo el ciclo

El acetil-CoA (Acetil Coenzima A) es el principal precursor del ciclo. El ácido cítrico (6carbonos) o citrato se regenera en cada ciclo por condensación de un acetil-CoA (2carbonos) con una molécula de oxaloacetato (4 carbonos). El citrato produce en cada ciclo una molécula de oxaloacetato y dos CO2, por lo que el balance neto del ciclo es:

Acetil-CoA + 3 NAD+ + FAD + GDP + Pi + 3 H2O → CoA-SH + 3 (NADH + H+) +FADH2 + GTP + 2 CO2 + 3 H+

Los dos carbonos del AcetilCoA son oxidados a CO2, y la energía que estabaacumulada es liberada en forma de energía química: GTP y poder reductor (electrones de alto potencial): NADH y FADH2. NADH y FADH2 son coenzimas (moléculas capaces de unirse a enzimas) capaces de acumular la energía en forma de poder reductor para su conversión en energía química en la fosforilación oxidativa.

Fuente de precursores (o intermediarios metabólicos)

Que funcionan como:

Almacenes de energía

Bloques de construcción de otras moléculas como:aminoácidos, bases de nucleótidos, colesterol y porfirina(el componente orgánico del grupo.

El destino de este metabolito en el metabolismo, variará según cómo sea el medio ( aeróbico o anaeróbico), según el tipo de organismo o tejido, y según la demanda energética del sistema.Un paso intermedio obligado que conecta la glucólisis con el Ciclo de Krebs para completar la oxidación del Carbono, es la descarboxilación del Piruvato a Acetil CoA. Pero la conexión también puede establecerse si el Piruvato se carboxila a Oxalacetato. La Partición del Piruvato entre oxalacetato y Acetil CoA, está fuertemente regulada.

Podemos considerar que la partición del piruvato entre Acetil-CoA al descarboxilarse, y Oxalacetato al carboxilarse, es en efecto una partición entre los dos mayores usos metabólicos del Piruvato, que son:

- Oxidación del C para la generación de ATP

- Conservación en materiales de partida para las biosíntesis.

Nos centraremos en el efecto del Acetil-CoA que es un efector negativo de la Piruvato Deshidrogenasa, y un efector positivo muy potente de la Piruvato carboxilasa.

Consideremos una mitocondria en la que el Ciclo de Krebs está funcionando solo de manera oxidativa (consumiendo Acetil-CoA) por lo que no se requiere un suministroadicional de oxalacetato.

Si las condiciones cambian y se comienza a remover alfacetoglutarato del ciclo para biosíntesis, el ritmo de recuperación del oxalacetato se reducirá, a la par del ritmo de remoción del alfacetoglutarato. Como la Citrato Sintasa no puede funcionar a mayor velocidad que la de reposición del oxalacetato, la velocidad de síntesis de citrato también disminuirá.

Consecuentemente, el AcetilCoA se usará más lentamente, lo que provocará que su concentración aumente. Un aumento en la concentración de Acetil-CoA, conduce a una disminución en laactividad del Complejo de la Piruvato Deshidrogenasa, y un aumento en la actividadde la Piruvato Carboxilasa.Como resultado de estos efectos, se produce más

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