¿Cómo Actúan Los fármacos?

Cómo actúan los fármacos: aspectos moleculares

DIANAS DE LA ACCIÓN FARMACOLÓGICA

Las proteínas que sirven de diana para la acción farmacológica en las células de los mamíferos, se clasifican en: receptores, canales iónicos, enzimas, moléculas transportadoras.

RECEPTORES

Son los elementos de detección del sistema de comunicaciones químicas que coordina la función de las distintas células del organismo y en el que actúan como mensajeros las diferentes hormonas, transmisores y demás mediadores.

CANALES IÓNICOS

Algunos conocidos como canales iónicos controlados por ligandos o receptores ionótropos en donde incorporan un receptor y se abren sólo cuando este se encuentra ocupado por una agonista; mientras que otros se abren por el voltaje.

Los fármacos modifican el funcionamiento de los canales iónicos interactuando con la zona receptora de los canales controlados por ligandos o con otras partes de la molécula del canal. La interacción puede ser indirecta, con la participación de unas proteínas G, o directa, de modo que el propio fármaco se une a la proteína del canal y modifica su función.

ENZIMAS

Los fármacos pueden precisar una degradación enzimática para pasar a una forma activa a partir de otra inactiva, o profármaco.

MOLÉCULAS TRANSPORTADORAS

Para transportar iones y pequeñas moléculas orgánicas a través de las membranas celulares se precisa una proteína transportadora, ya que las moléculas introducidas suelen ser demasiado polares para atravesar las membranas lipídicas sin ayuda.

PROETÍNAS RECEPTORAS – AISLAMIENTO Y CLONACIÓN DE RECEPTRORES

Se confirmó por medios bioquímicos la existencia de los receptores gracias al desarrollo de técnicas para marcar los receptores que permitían extraer y purificar el material radiomarcado. Este método se utilizó con éxito por primera vez con el receptor nicotínico de acetilcolina.

Tras el aislamiento y purificación de las proteínas receptoras, se pudo analizar la secuencia aminoacídica de un segmento corto para deducir la secuencia de bases de RNAm correspondiente y determinar la secuencia completa del DNA mediante métodos convencionales de clonación a partir de una biblioteca de DNAc procedente de un tejido rico en el receptor estudiado.

La clonación de receptores reveló la existencia de variantes moleculares de receptores conocidos que no se habían detectado en los estudios farmacológicos.

TIPOS DE RECEPTORES

Los receptores desencadenan muchos tipos diferentes de efectos celulares. Algunos de ellos son muy rápidos en la transmisión sináptica y actúan en milisegundos, mientras que otros efectos mediados por receptores actúan a lo largo de horas o días.

ESTRUCUTURA MOLECULAR DE LOS RECEPTORES

Aunque existen diferencias importantes en las secuencias de determinadas regiones de cada uno de estos receptores y la longitud de los principales dominios intra y extracelulares también varía entre los miembros de una misma familia.

TIPO 1: CANALES IÓNICOS CONTROLADOS POR LIGANDOS

Son proteínas de membrana con una estructura parecida a la de otros canales iónicos, e incluyen una zona (receptor) para la unión de un ligando en el dominio extracelular. Se forma por el ensamblaje de 4 tipos diferentes de subunidades: α,β,γ,δ. Las subunidades del receptor (α2,β,γ,δ) forman una piña alrededor de un poro transmembranoso central, recubierto por los segmentos helicoidales M2 de cada subunidad. Hay 2 zonas de unión para la acetilcolina en la parte extracelular del receptor, en la superficie de unión entre las subunidades α y vecinas; cuando se une la acetilcolina, las hélices de α retorcidas se apartan del camino, abriendo de ese modo el poro del canal. Controlan los acontecimientos sinápticos más rápidos del SN. La elevada velocidad de esta respuesta implica que el acoplamiento entre el receptor y el canal iónico es de tipo directo y la estructura molecular del complejo receptor-canal. Como ejemplos son: receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR), receptor de GABA y los de glutamato para NMDA, AMPA y cainato.

TIPO 2: RECEPTORES ACOPLADOS A LAS PROTEÍNAS G (GPCR)

También llamados receptores metabotrópicos o receptores con siete dominios transmembranosos (heptahelicoidales). Son receptores de membrana que se acoplan a sistemas efectores intracelulares por medio de una proteína G.

El primer GPCR que se pudo caracterizar fue el receptor betadrenérgico.

Los GPCR están formados por una única cadena polipeptídica constituida hasta por 1100 residuos. Su estructura característica consta de 7 hélices α transmembranosas, con un dominio N-terminal extracelular de longitud variable y un dominio C-terminal intracelular.

Se dividen en 3 familias diferentes: La familia A es la más extensa y comprende la mayoría de los receptores de monoaminas, neuropéptidos y quimiocinas. La familia B engloba receptores de otros péptidos, como calcitonina y glucagón. La familia C es la más pequeña y sus principales miembros son los receptores de glutamato metabotrópicos y GABA y receptores sensibles a Ca.

Comprenden el receptor muscarínico de acetilcolina (mAChR), receptores adrenérgicos y de quimiocinas.

LAS PROTEÍNAS G Y SUS FUNCIONES

Configuran una familia de proteínas de membrana que reconoces GPCR activados y transmiten el mensaje a los sistemas efectores que generan una respuesta celular. Representan el nivel medio en la jerarquía organizativa entre los receptores u las enzimas efectoras o los canales iónicos. Son las proteínas intermediarias; se denominan proteínas G debido a su interacción con los nucleótidos de guanina GTP y GDP.

Al asociarse el complejo αβγ y el receptor, se disocia el GDP unido y es sustituido por GTP lo que a su vez disocia el trímero de proteínas G, liberando subunidades α-GTO y βγ; estas son las formas activas de las proteínas G, que difunden por la membrana y pueden asociarse a distintas enzimas y canales iónicos, lo que origina activación o inactivación.

Cuatro clases principales de proteínas G (Gs,Gi,Go,Gq) muestran selectividad respecto a los receptores y los efectos a los que se acoplan y poseen en su estructura dominios de reconocimiento específico y complementarios a los dominios específicos de unión a las proteínas G de las moléculas de receptores y efectores.

DIANAS DE LAS PROTEÍNAS G

Las principales dianas de las proteínas G, a través de las cuales los GPCR controlan diferentes aspectos de la función celular: adenilato ciclasa, fosfolipasa C, canales iónicos, cinasa Rho A/Rho.

*SISTEMA ADENILATO CICLASA/AMPc

Es un nucleótido que se sintetiza dentro de la célula a partir

...