BIOLOGÍA MOLECULAR

UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE CIUDAD JUÁREZ – INSTITUTO DE CIENCIAS BIOMÉDICAS – DEPARTAMENTO DE CIENCIAS QUÍMICO-BIOLÓGICAS – LICENCIATURA EN QUÍMICA – BIOLOGÍA MOLECULAR – KAREN VALERIA GÓMEZ ACOSTA 177330[pic 1]

“La interacción de las modificaciones de histonas – escritores que leen”

Resumen

En eucariotas, el empaquetamiento del ADN se presenta en forma de cromatina. El nucleosoma está compuesto por 147 pb de ADN envueltas en torno a un octámero histónico. Todas las histonas pueden ser modificadas post-traduccionalmente, y los sitios de modificación a menudo se encuentran en las colas de dichas estructuras.

La cromatina transcripcionalmente activa y silenciosa se caracteriza por distintas modificaciones post-traduccionales en las histonas o combinaciones de las mismas. Entre las modificaciones de histonas más considerables se encuentran la acetilación, la fosforilación, la metilación y la ubiquitinación. Las marcas asociadas con genes reprimidos incluyen la trimetilación de la lisina 27.

Los datos espectroscópicos de masas sugieren que hay múltiples y diversas combinaciones de modificaciones que tienen más probabilidades de ocurrir juntas o son mutuamente excluyentes. La diafonía puede ocurrir en cis entre distintas modificaciones en la misma cola de histonas, o en trans, ya sea en histonas vecinas dentro del mismo nucleosoma o en nucleosomas vecinos en un dominio de cromatina.

Las modificaciones de la histona son necesarias para el establecimiento y mantenimiento de los estados de cromatina en genes activos y reprimidos. Pueden desempeñar un papel importante en la memoria y el cambio de los estados de expresión génica.

En los organismos eucariotas, la expresión génica se regula a través de las acciones sinérgicas de múltiples factores. Los dominios activos de cromatina se caracterizan por una matriz distinta de marcas de histonas. Estas marcas pueden regular la transcripción mediante la creación de una estructura de cromatina abierta y reclutar efectores que medien un estado transcripcionalmente competente.

H3K4me3 es un sello distintivo de los genes activos y se distribuye a lo largo de las regiones promotora y TSS. En mamíferos, la metilación de H3K 4 es catalizada por seis homólogos relacionados de la levadura SET1. En la levadura, SET1 se asocia con el complejo PAF y la forma inicial fosforilada ser5 de Pol II.

 Las islas CpG son regiones de ADN denso en CpG y GC que son predominantemente no metiladas y se encuentran en el 50-70% de los promotores de vertebrados. Todos los promotores de CpGI están marcados con H3K4me3, y el nivel de esta marca se correlaciona con la actividad del gen. El dominio CxxC de dedo Zn se une específicamente a cpG no metilados y está presente en MLL1/2 y la subunidad CFP1 de SETD1A/B.

En la levadura, H2BK123u1 es establecido por la ubiquitina ligasa RAD6/BRE1 durante la iniciación transcripcional y se localiza en el TSS y a lo largo de los cuerpos de los genes activos. H3K79me3 es un marcador de genes activos, pero su papel exacto en la regulación transcripcional aún no se ha descubierto. La diafonía se conserva en mamíferos, ya que la eliminación de los homólogos BRE1 RNF20/40 conduce a una reducción global de H3k4me3.

Como ASH2L es una subunidad central de todos los escritores de metilación H3K4, la ubiquitinación H2B puede ser un mecanismo de mantenimiento de H 3K4me3 en promotores activos a través de un bucle de retroalimentación positiva.

La acetilación de histonas lisinas es una marca muy abundante y es bien sabido que regula muchos procesos celulares, incluida la transcripción. La acetilación de las histonas H3 y H4 está altamente correlacionada con la expresión génica. H3K4me3 promueve la acetilación H3/H4 aguas abajo a través del reclutamiento de HAT.

Se ha demostrado que el recambio dinámico de la acetilación de lisina H3 a través de la acción combinatoria del HAT p300/CBP y HDAC ocurre en colas de histona H3 con H3K4me3 preexistente. Este acetilado ligado a H3 k4 me3 se conserva en eucariotas superiores, incluidos moscas, ratones y humanos.

 La metilación en la histona H3K36 es una abundante marca de histonas altamente conservada en eucariotas. En la levadura, todos estos estados son catalizados por SET2. Los mamíferos tienen múltiples escritores de metilación H3k36, incluida la familia NSD1/2/3.

Los tres miembros de la familia NSD de metiltransferasas H3K36 que catalizan H3k36me1/2 contienen cada uno dos dominios PWWP. La mono/di-metilación de H 3K36 no está restringida a sitios de transcripción activa o dominios de eucromatina. La función biológica de la mono/di-metilación es desconocida.

La cromatina represiva se encuentra a menudo en los loci de genes silenciosos. H3K27me3 y H2AK119u1 están asociados con la formación de heterocromatina facultativa. La metilación de H2A en la lisina 119 también es característica distintiva de la cromatina represiva.

El Complejo Represivo Polycomb 2 (PRC2) es responsable de la metilación de la lisina 27. PRC2 es capaz de mono-, di-, y trimetilato H3K27, aunque existe cierta disputa si PRC 2 es la única H3k27me1 metiltransferasa. En las células ES, H 3K27me3 está presente en los promotores de varios miles de genes, incluidos los grupos de genes Hox, donde se asocia con el silenciamiento de genes.

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