Eje hipotálamo hipófisis gonodal

EJE HIPOTALAMO HIPOFISIS GONODAL

HORMONAS ADENOHIPOFISARIAS

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Hormona foliculoestimulante (FSH)

La hormona foliculoestimulante (FSH, follicle-stimulating hormone) es una de las dos gonadotropinas producidas en la adenohipófisis, en concreto, en las células gonadotropas. Al igual que ocurre en el caso de la TSH, es una hormona glucoproteica constituida por una subunidad α (común con LH y TSH), y una subunidad β (específica). Las acciones fisiológicas de la FSH son distintas en mujeres y en hombres. En mujeres, su principal efecto es estimular el crecimiento folicular y la síntesis de estrógenos; en los varones, estimula la formación de espermatozoides.

Hormona luteinizante (LH)

La hormona luteinizante (LH, luteinizing hormone) es la otra gonadotropina hipofisaria, formada también por una cadena α y una β. En mujeres, el principal efecto de la LH es estimular la ovulación y la formación del cuerpo lúteo, además de estimular la síntesis de estrógenos y progesterona por éste. En varones, la LH estimula la síntesis de testosterona por las células de Leydig. Las gonadotropinas hipofisarias se relacionan estructuralmente con la gonadotropina coriónica (hCG, human chorionic gonadotropin), una hormona producida en la placenta que está formada también por una cadena α y una β. En este caso, la cadena α no es idéntica a la de LH/FSH/TSH, pero sí presenta un elevado grado de homología con ella. Por el contrario, la cadena β presenta un bajo grado de homología, ya que es la responsable de sus acciones biológicas específicas.

Hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH)

La hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH, gonadotropin-releasing hormone) es la hormona hipotalámica encargada de regular la secreción de las dos gonadotropinas hipofisarias. Antiguamente, esta hormona se denominaba LH-RH (luteinizing hormone-releasing hormone), ya que se pensaba que su función era estimular sólo la síntesis y liberación de LH, y que debía de existir una “FSH-RH” que haría lo propio sobre la síntesis y liberación de FSH. Sin embargo, este posible factor estimulador de la liberación de FSH no ha podido identificarse, por lo que hoy en día se acepta que la GnRH es la responsable de la regulación de la secreción de ambas gonadotropinas.

La GnRH es un decapéptido que se origina a partir de un precursor de 92 aminoácidos (la preproGnRH) (figura 70–8). Este precursor contiene en su secuencia un péptido de 56 aminoácidos denominado GAP (GnRH-associated peptide, péptido asociado con GnRH), que se libera junto con la GnRH madura. La función del GAP se desconoce, aunque parece ser necesario para el correcto procesamiento del precursor y, de hecho, se han identificado mutaciones que afectan al GAP como causa de hipogonadismo en ratones.

La GnRH hipotalámica está codificada por un gen (GNRH1) que, en humanos, se localiza en el cromosoma 8 y consta de cuatro exones. Existe un segundo gen (GNRH2) que codifica una proteína que difiere de la GnRH hipotalámica sólo en los tres primeros aminoácidos. Este gen se expresa principalmente en el tallo cerebral y la GnRH que codifica actúa como neurotransmisor en diferentes áreas cerebrales, pero no participan en el control de la secreción de gonadotropinas. En humanos, el gen GNRH2 se localiza en el cromosoma 20.

Las neuronas productoras de GnRH se encuentran dispersas por todo el hipotálamo, aunque son más abundantes en el núcleo arcuato y en el hipotálamo anterior. La mayor parte de estas neuronas proyectan sobre la eminencia media, donde liberan la GnRH, que alcanza la hipófisis para estimular la síntesis y secreción de gonadotropinas. Sin embargo, algunas neuronas productoras de GnRH no proyectan sobre la eminencia media, sino que extienden sus axones a otras regiones hipotalámicas e incluso fuera del hipotálamo. Se cree que estas neuronas participan en la regulación de cambios conductuales relacionados con la conducta reproductiva.

La GnRH se une a receptores específicos (GnRHR) pertenecientes a la familia de receptores acoplados con proteínas Gq, que se localizan principalmente en las células gonadotropas. Las principales acciones de la GnRH sobre la adenohipófisis son estimular la síntesis de cadenas α, estimular la síntesis de cadenas β de LH y FSH y estimular la liberación de LH y FSH. Además, la GnRH es capaz de regular la síntesis de sus receptores lo que, como se verá más adelante, constituye un importante mecanismo de regulación de su actividad.

A fin de que la GnRH pueda llevar a cabo sus acciones es necesario que sea liberada de forma pulsátil. Aunque los mecanismos que regulan la liberación pulsátil de GnRH no se conocen en su totalidad, parecen depender de la actividad intrínseca de las neuronas productoras de la hormona, constituyendo lo que se conoce como generador hipotalámico de pulsos de GnRH. Los cambios en la frecuencia y amplitud de los pulsos de GnRH son determinantes a la hora de regular la cantidad relativa de LH y FSH liberada por la hipófisis. Además, la presencia de pulsos de GnRH es fundamental para incrementar el número de receptores, un proceso conocido como sensibilización o upregulation que sólo se produce con determinadas frecuencias de liberación de GnRH. Por el contrario, cuando la GnRH estimula de forma continuada la adenohipófisis, se obtiene inicialmente una potenciación de su efecto, seguida de una pérdida de acción debida a un proceso de desensibilización originado por la disminución (down regulation) de receptores en las células diana. Esta característica se ha aprovechado farmacológicamente para inhibir la secreción de gonadotropinas mediante la utilización de superagonistas que estimulan de forma continua la hipófisis y acaban por desensibilizarla.

Un factor clave en la regulación de la secreción de GnRH es la kisspeptina (KISS1) antes denominada metastina debido a que se identificó como un posible inhibidor de la formación de metástasis. Las KISS1 desempeña un papel clave en el control de la reproducción y, de hecho, su ausencia o la de su receptor, bloquea el inicio de la pubertad y es causa de hipogonadismo hipogonadotropo. La KISS1 es, en realidad, una familia de péptidos codificados por el gen KISS1, que origina una proteína de 145 aminoácidos a partir de la cual se generan cuatro variantes de 54, 14, 13 y 10 aminoácidos. Las neuronas productoras de KISS se localizan principalmente en el núcleo arcuato y en el área preóptica. Las acciones de KISS están mediadas por un receptor específico (KISS1R) perteneciente a la familia de receptores acoplados con proteínas G, que fue identificado primero como un receptor huérfano denominado GPR54. El receptor de KISS se expresa, principalmente, en las neuronas productoras de GnRH y, de hecho, la mayoría de las neuronas productoras de GnRH, lo son a su vez de KISS1R, lo que pone de manifiesto su importancia.

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