El eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal Glucocorticoides

Glucocorticoides

El eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal

• Regula la liberación de glucocorticoides (basal y por estrés).
• Hipotálamo produce la hormona liberadora de corticotropina en pequeños pulsos circadianos liberados directamente hacia la circulación portal hipofisaria, donde se estimula la liberación de ACTH por la adenohipófisis, llega a la corteza suprarrenal y regula la producción de cortisol.
• No se almacenan, requieren síntesis y liberación continua.
• Secreción basal de cortisol 10-20 mg/día con un pico de producción temprano por la mañana.
• Tiene retroalimentación negativa por aumento de cortisol o glucocorticoides sistémicos.
• Al suprimir el eje se atrofia las glándulas suprarrenales y bloqueo del eje HHS.
• Se activa por TNF e IL 1 Y 6.

Farmacocinética

• Vía oral bien absorbidos, biodisponibilidad de 60-100%, en plasma 80% se une reversiblemente a transcortina, 10% albumina y 10 % cortisol libre, corticoide activo.
• La transcortina se sutura con facilidad, por lo que a mayor dosis de glucocorticoides mayores serán las fracciones libres y unidas a albumina.
• Algunos ocupan activación hepática para transformarse productos activos como la prednisona a activo prednisolona.
• La eliminación se lleva a cabo por hidroxilación y conjugación hepática, con excreción urinaria de los metabolitos.
• Cortisol principal glucocorticoide endógeno, la mayor parte son sintéticos.
• En insuficiencia hepática disminución discreta de conversión a fármacos activos, pero al estar disminuido su catabolismo el efecto es mayor actividad biológica.
• Hipoalbuminemia casi no altera las concentraciones de cortisol libre.
• Relación inversa entre edad-depuración renal y hepática con mayor concentración de glucocorticoides libres en sujetos ancianos.
• Hipertiroidismo concentraciones menores de glucocorticoides tanto libres como unidos a proteínas, secundario a absorción disminuida y a depuración hepática incrementada; contrario en el hipotiroidismo.
• No son teratógenos, retardan el crecimiento fetal.
• Placenta metaboliza la prednisolona a prednisona, dexametasona cruza la barrera placentaria. Prednisolona meta madre, dexametasona meta feto.

Mecanismo de acción

• Inhiben eventos inflamatorios e inmunológicos por mecanismos genómicos y no genómicos.

Mecanismos genómicos

• Glucocorticoides ingresan a las células por difusión pasiva a través de la membrana.
• En el cortisol está el receptor alfa de glucocorticoides (GRa), El GRa inactivo se encuentra en el citoplasma al unirse el glucocorticoide y el nuevo complejo migra al núcleo, donde se une a ciertos sitios de DNA llamados elementos de respuesta a glucocorticoides, activando o reprimiendo la transcripción de diferentes genes.
• Según repriman o activen elementos de respuesta a glucocorticoides se distinguen dos mecanismos genómicos de acción:

1. Mecanismo de trans-represión: Los GRa regulan cambios específicos en la transcripción del DNA y por tanto regulan la producción de proteínas.
2. Mecanismo de trans-activación: los complejos glucocorticoides-GRa pueden activar la transcripción de genes para proteínas antiinflamatorias.

Mecanismos no genómicos

• Cambios en la transcripción génica, inhiben rápidamente la producción de eicosanoides (mediadores inflamatorios como prostaglandinas y leucotrienos) al activar a la lipocortina-1, adicionalmente son inhibidores selectivos de la enzima ciclooxigenasa 2.

Efectos sobre las células del sistema inmune

Efectos adversos

• Resultan de la exposición prolongada aun a dosis bajas.
• Osteoporosis 50%, disminuyen la absorción de calcio, producción de hormonas sexuales y los niveles de osteoprotegerina, aumentan las perdidas renales de calcio. Mas al hueso trabecular. En los primeros 6-12 meses de administración (1.5-20% seguida de 1-3% de pérdida ósea anual). Principal estrategia asegurar dosis diaria de calcio y vitamina D.
• Osteonecrosis especialmente en pacientes con lupus eritematosos sistémico.
• Miopatía se presenta como debilidad muscular con predominio proximal.
• Hipertensión arterial 20% directa relación con dosis administrada.
• Ateroesclerosis altera el perfil de lípidos dependiente de la dosis arriba de 10 mg de prednisona.
• Dermatológico adelgazamiento de la piel y equimosis se presentan a menudo con dosis bajas.
• Enfermedad acido péptica tienen poco riesgo, pero con AINES se genera efecto sinérgico incrementando el riesgo hasta 12 veces.
• Infecciones incrementa el riesgo en dosis moderadas—elevadas por periodos prolongados. Como herpes zoster o pneumocystis carinii.
• Neuropsiquiatricos incremento de la sensación de bienestar. En ancianos acatisa, insomnio, depresión, alteración del estado de ánimo y memoria.
• Oftálmicos: cataratas subcapsulares80% a dosis de prednisona 15 mg/día por más de un año.
• Metabólicos: aumento de riesgo de hiperglucemia en pacientes diabéticos.
• Supresión del eje HHS se bloquea en dosis altas en solo cinco días y subfisiológicas requieren de 4-6 semanas para bloquearlo y su recuperación puede requerir de hasta un año.

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