Mecanismos de acción del receptor de hidrocarburos de arilos en el metabolismo del benzo[a]pireno y el desarrollo de tumores

Actividad Componente de Práctica de Experimentación de los Aprendizajes

Análisis y comprensión de materiales bibliográficos y documentales

Mecanismos de acción del receptor de hidrocarburos de arilos en el metabolismo del benzo[a]pireno y el desarrollo de tumores

Autores:

Gema María Cedeño Acosta, Kenia María García Acosta, Ader Leonardo  Ponce Aguayo, Bella Genith Lucas Vera, Marcia Melissa Zambrano Hormaza.

Toxicología. Paralelo A

Reseña

Hidrocarburos aromáticos policíclicos

Los  hidrocarburos  aromáticos  policíclicos  (HAP)  son  un  grupo  de  compuestos  químicos  orgánicos  no  polares  e  hidrofóbicos,  de  dos  o  más  anillos bencénicos fusionados. Son contaminantes del aire, producidos por la combustión incompleta de la materia orgánica, como el carbón, el petróleo y la gasolina, la basura, y otras sustancias orgánicas como el tabaco y la carne a la parrilla. (1)

Como la mayoría de los contaminantes químicos, pueden causar toxicidad aguda o toxicidad crónica en el organismo. La intoxicación aguda por estos compuestos  pueden provocar efectos agudos de tipo irritativo por contacto de la piel y los ojos, fallos respiratorios tras la inhalación y afectación del sistema nervioso. La ingestión de HAPs a largo plazo puede causar efectos tóxicos en los sistemas hematológico, reproductor, inmunológico y de desarrollo, así como puede provocar carcinogénesis en alguno de ellos, como el caso del benzopireno, el más tóxico de ellos. (2)

Actualmente se admite que  los hidrocarburos aromáticos policíclicos son previamente activados en el organismo antes de ejercer su efecto como disruptor endocrino o cancerígeno/mutágeno. Tras la exposición prolongada pueden producir cáncer  cutáneo  (escroto  y  cara),  cáncer  broncogénico  en vías respiratorias, cáncer de vejiga; en el sistema hematopoyético pueden originar leucemia y linfoma. (2)

[pic 1]El Receptor de Hidrocarburos de ARilo (AHR)

Es un factor de transcripción citoplasmático perteneciente a la familia de los factores de transcripción con dominio bHLH-PAS. Esta familia de proteínas desempeña un papel importante en diversos procesos celulares como desarrollo, adaptación a hipoxia, control del ciclo circadiano y metabolismo de xenobióticos. Estas proteínas se dividen en 2 clases: Clase I α y Clase II β. La expresión de las proteínas de la clase I, generalmente está restringida a un tejido o es regulada por una señal y forman heterodímeros sólo con las proteínas de la clase II, mientras que la clase II, es ubicua o su expresión no está sometida a regulación y puede formar homodímeros con proteínas de su misma clase. (1)

Los hidrocarburos  aromáticos  policíclicos  son agonistas de los receptores de hidrocarburos aromáticos (AhR) y está bien establecido que la inducción de muchas enzimas como la familia de los CYP son mediadas por los AhR. La biotransformación de los HAPs involucra una serie de enzimas que catalizan reacciones de oxidación, reducción  e  hidrólisis  (enzimas  del  citocromo  P  450-CYP) y de enzimas que catalizan reacciones de conjugación (sulfotransferasa, epóxido hidrolasa, glutation-S-transferasa y UDP-glicotransferasa).  Estos  sistemas enzimáticos están distribuidos en todos los tejidos del organismo. Las enzimas responsables de la activación metabólica  de  los  HAPs,  incluyendo  el  benzo(a)pireno  son  la CYP1A1, CYP1B1 y mucho menos la CYP1A2 conjuntamente  con  la  epóxido  hidrolasa.  Estas  dos  enzimas se encuentran ampliamente distribuidas en el pulmón humano. (2)

Regulación de la Vía del AHR

Desde su descubrimiento en mamíferos se pensó que la única función del AhR era la de participar en la respuesta adaptativa. Sin embargo, existe evidencia experimental que vincula al AhR con la alteración de diversos procesos celulares como proliferación celular, apoptosis, diferenciación, promoción de tumores, reproducción y respuesta inmune. Ésto sugiere que además de ser un sensor de xenobióticos, el AhR es esencial en la homeostasis celular. (1)

Benzo [A] Pireno

Una de las principales moléculas capaces de activar al AhR e inducir su vía de señalización es el b[a]p. Este compuesto fue el primer carcinógeno detectado en el humo del tabaco y fue uno de los carcinógenos más estudiados durante el siglo pasado. El b[a]p es un hidrocarburo policíclico aromático formado por la combustión incompleta de materia orgánica, es un contaminante persistente y ubicuo en el ambiente. Las principales fuentes de exposición a b[a]p son las carnes cocinadas al carbón, la quema de combustibles fósiles, la quema de leña y el humo de tabaco. Posterior a la exposición a b[a]p, éste puede distribuirse en distintos órganos como el hígado, riñón y sangre. (1)

Por otro lado, la naturaleza lipofílica del b[a]p favorece su almacenamiento en tejidos grasos incluyendo glándulas mamarias y médula ósea. También se sabe que el b[a]p es capaz de cruzar la barrera hematoencefálica y la placenta. A pesar de que el b[a]p puede metabolizarse en diversos órganos, se ha reportado que los metabolitos de b[a]p se concentran principalmente en el pulmón, específicamente en el tejido bronco epitelial. Las células epiteliales del tracto respiratorio son las primeras en estar en contacto con las partículas de b[a]p presente en el ambiente. (2)

El b[a]p es liposoluble, lo que no solamente facilita su adherencia a la grasa de los alimentos, sino que también favorece su difusión y transporte a través de las membranas celulares de animales y más específicamente de los mamíferos. Cuando se ingiere con los alimentos se absorbe en el intestino, pero también puede ingresar al organismo por fuentes no alimenticias, por ejemplo, por medio de los pulmones al ser inhalado, debido a que el compuesto en mención es altamente volátil o por vía cutánea. (3)

Se  conocen  varios  caminos  para  la  activación del b[a]p, sin embargo el más aceptado involucra al citocromo P450 con sus isoformas CYP1A1 y CYP1B1, que actúan en la región angular de la molécula sobre una zona de alta densidad electrónica, para formar compuestos conocidos como epóxidos (un epóxido es un radical formado por un átomo de oxigeno unido a dos de carbono, a su vez unidos entre sí por un átomo de carbono mediante enlace covalente) (2)

[pic 2]

Metabolismo de B [A] P Dependiente del AHR

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