Mediadores de la inflamación

Mediadores de la inflamación

Son sustancias que inician o regulan las reacciones inflamatorias

Los más importantes son las aminas vasoactivas, productos lipídicos (prostaglandinas y leucotrienos), citosinas (incluidas las quimiocinas) y productos de activación del complemento.

Los mediadores son secretados por células o producidos por proteínas plasmáticas. Los derivaos de células suelen estar secretados en gránulos intracelulares y pueden ser secretados rápidamente por exocitosis granular (histamina por mastocitos) o sintetizados ex novo (PG, Leucotrines citosinas) en respuesta a un estimulo. Los principales tipos celulares que producen mediadores de la inflamación son los macrófagos células dendríticas y mastocitos.

Mediadores derivados del plasma (proteínas del complemento) se producen sobre todo en hígado y están en la circulación como precursores inactivos que para adquirir sus propiedades ha de ser activados habitualmente por una proteólisis.

Los mediadores activos solo son producidas en respuesta a diversos estímulos: productos y sustancias microbianos liberados por las células necróticas. Algunos ponen en funcionamiento receptores y vías de transcripción de señales; el los microbios y células para que el estímulo inicial asegure la  puesta en marcha de la inflamación solo se activa, normalmente cunado y donde es necesario.

La mayoría de los mediadores son de vida breve:  son inactivados por enzimas o son depurados o inhibidos. Hay un sistema que regula las acciones de los mediadores que es de comprobación y balance y cada mediador tiene su sistema intrínseco que es dependiente de cada sistema de mediador.

Un mediador puede estimular la liberación de otro: por ejemplo el sistema de complemento estimula la liberación de histamina; las citocinas actúan en el endotelio con el fin de activar la producción de otras citocinas como TNF, IL-1 y quimiocinas. Mediadores secundarios mismas acciones que los inician a veces hacen actividades diferentes  u opuestas.

Mediadores más importantes

Aminas vasoactivas: llamadas así por efectuar acciones importantes en los vasos sanguíneos y son la histamina y serotonina. Son almacenadas como moléculas preformadas en las células y se cuentan entre los primeros mediadores liberados en la inflamación. Fuentes más abundantes de la histamina son los mastocitos presentes en el tejido conjuntivo adyacente a los vasos, también en basófilos y plaquetas sanguíneas. Se almacena en los gránulos de los mastocitos y se libera por desgranulación de estos en respuesta de:

1. Lesión física, traumatismo, frio o calor, por medio de mecanismos desconocidos.
2. Unión de anticuerpos de los mastocitos que induce de inmediato reacciones de hipersensibilidad,
3. Productos del complemento llamados anafilotoxinas.

Se cree que los leucocitos secretan algunas proteínas liberadoras de histamina, los neuropéptidos  (sustancia p), las citocinas (IL-1, IL.8) estimulan la liberación.

La histamina causa dilatación de las arteriolas y aumenta la permeabilidad de las vénulas. Principal mediador de la fase transitoria inmediata del incremento de la permeabilidad vascular, formando hendiduras interendoteliales. Sus efectos son mediados por la unión a los receptores h2 en las cel endoteliales microvasculares.

Serotonina (5- hidroxitriptamina) es un mediador vasoactivo preformado presente en las plaquetas y en diversas células neuroendocrinales. Su principal función es actuar como neurotransmisor en el tubo digestivo.

Metabolismo del acido araquidónico

Prostaglandinas y leucotrienos producidos por el ácido araquidónico presentes en los fosfolípidos de membrana estimulan las reacciones vasculares y celulares en la inflamación aguda. Por estímulos mecánicos, físicos y químicos o la acción de otros mediadores (C5a) liberan el AA a partir de fosfolipasas celulares, importante la fosfolipasa A2, aumentan Ca** citoplasmático y activación de diversas cinasas a estímulos externos  

Los derivados de AA son llamados eicosanoides son sintetizados por dos importantes enzimas: ciclooxigenasas (prostanglandinas)  y lipooxigenasa (leucotrienos y lipoxinas).los eicosanoides se unen a receptores acoplados a proteínas G en numerosos tipos celulares y median prácticamente todas las fase de la inflamación.

Prostaglandinas

Son producidas por los mastocitos, macrófagos, células endoteliales principalmente; son generadas por la acción de dos ciclooxigenasas: COX1 y COX 2. COX 1 es producida por estímulos de inflamación y se expresa de manera inespecífica en la mayoría de los tejidos donde participa en la homeostasis. COX2 es inducida por estímulos inflamatorios y este genera las prostaglandinas.  Se dividen en series, en función de sus características y se codifican en letras y subíndices numéricos  (PGD, PGE, PGF, PGG Y PGH; 1,2). Las más importantes en la inflamación son PGE2, PGED2, PGF2a, PGI2 (prostaciclina) y TxA2 (tromboxano A2), las cuales derivan de una enzima específica sobre un producto intermedio de la vía.

PGD es la principal prostaglandina generada por los mastocitos, junto con la PGE2 (distribución mas amplia) causa vasodilatación y aumenta la permeabilidad de las vénulas poscapilares favoreciendo la formación de edema. PGF2 estimula la contracción uterina y el musculo lis branquial y las arteriolas menores; PGD2 es quimiotáctica para los neutrófilos

PG interfieren en la patogenia del dolor y la fiebre de la inflamación.

PGE2 es hiperalgésica e induce la hipersensibilidad cutánea ante los estímulos dolorosos.

Leucotrienos

Son producidos por leucocitos y mastocitos por la acción de la lipooxigenasa y se ve implicados en las reacciones musculo vascular y liso y en el reclutamiento leucocítico.

Hay tres tipos de lipooxigenasa siendo la 5-lipooxigenasa la predominante en los neutrófilos. Convierte al AA en acido 5- hidroxieicosatetraenoico, quimiotactico para los neutrófilos y precursor de leucotrienos.

LTB4 es un potente quimiotáctico y activador de neutrófilos que induce agregación y adhesión de las células al endotelio vascular, generación de ERO y liberación de enzimas lisosomicas.

LTC4, LTD4 y LTE4 contienen cisteilo, producen vasoconstricción intensa, broncoespasmo, y aumento en la permeabilidad de las vénulas; más importantes en la permeabilidad vascular e inducción de broncoespasmo que la histamina

Lipoximas, a diferencia de los leucotrienos e histamina, reduce la inflamación inhibiendo el reclutamiento de leucotirenos: inhiben la quimiotaxia y la adhesión al endotelio de los neutrófilos.

Citocinas y quimiocinas

Citocinas son proteínas producida por varios tipos de células (linfocitos, macrófagos, células  dendríticas, células de tejido endotelial, epitelial y conjuntivo) que miden y regulan las acciones inflamatorias e inmunitarias.

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