Antivirales

LECTURA Nº 03

Autor: GOODMAN Alfred.

ANTIVIRALES

Los virus son parásitos intracelulares obligados: su replicación depende principalmente de los procesos de síntesis de la célula huésped, en consecuencia, para ser efectivos los antivirales deben bloquear la entrada viral o la salida de la célula o ser activos dentro de la célula.

Como corolario, los inhibidores no selectivos de la replicación viral pueden interferir con la función celular del huésped y producir efecto toxico, La búsqueda de compuestos químicos que inhiban funciones especificas de virus actualmente constituyen una de las áreas mas activas de investigación farmacológica.

Los virus están compuestos de DNA o RNA de un cordón o doble cordón dentro de una cubierta proteinita llamada capside.

Algunos poseen también una cubierta de lipoproteínas que, ha semejanza de la capside, puede contener proteína antigénicas.

Algunos virus contienen enzimas que inician la replicación de la partícula dentro de la célula del huésped. Los virus no poseen un aparato metabólico propio y por ello usan el de la célula que invaden y, según el tipo de virus, puede ser de origen vegetal, bacteriano o animal.

MEDICAMENTOS ANTIVIRALES

HISTORIA.

La investigación con quimioterapia antiviral comenzó a principios del decenio de 1950, cuando la búsqueda de medicamentos contra el cáncer generó varios compuestos nuevos capaces de inhibir la síntesis de DNA viral. Los dos antivirales de primera generación, 5 - yododesoxiurídina y trifluorotimida, eran poco específicos (es decir, producían inhibición del DNA del huésped y del virus) lo que os hacía demasiado tóxicos como para usarse sistemáticamente. Sin embargo, ambos son efectivos cuando se usan en aplicación tópica para tratamiento de la queratitis herpética.

La investigación reciente se ha enfocado en la identificación de medicamentos con mayor grado de selectividad, estabilidad in vivo y carencia de efectos tóxicos.

CONCEPTO.

Estos virus son parásitos intracelulares obligados, su replicación depende principalmente de los procesos de síntesis de la célula huésped.

Como corolario, los inhibidores no selectivos de la replicación viral pueden interferir con la función celular del huésped y producir efecto tóxico. La búsqueda de compuestos químicos que inhiban funciones específicas de virus actualmente constituye una de las áreas más activas de investigación farmacológica.

MECANISMOS DE ACCION

Los virus pueden ser divididos en 2 grandes grupos sobre la base de su contenido de ácidos nucleicos, pues cada tipo de virus en particular presenta su material genético bajo la forma de ADN o ARN, pero no de ambos a la vez. El análisis de estos ácidos nucleicos virales y las proteínas por ellos codificadas Ha proporcionado a los científicos un sitio potencial para blanco de las drogas antivirales. Debe destacarse que entre estas proteínas-diana se tienen dos tipos básicos, según que las mismas sean estructurales o no estructurales (como por ejemplo las enzimas que están involucradas en la multiplicación).

Para comprender el mecanismo de acción de las drogas, es necesario considerar el ciclo vital completo de un virus típico, que puede desglosarse en 5 pasos o etapas (ver esquema):

1. Adhesión

2. Penetración - Pérdida del revestimiento

3. Duplicación del genoma y de las proteínas virales

4. Ensamblaje o armadura

5. Liberación

Es de destacar que los mecanismos de resistencia a los antivirales se conocen incluso mejor que los mecanismos de resistencia bacteriana, pues se conocen las estructuras cristalográficas a los rayos X para numerosas proteínas virales. Usualmente la resistencia viral implica sustituciones aminoacílicas de las proteínas blanco (esto genera disminución de la unión a la droga y/o prevención de interacciones de tipo enzima-sustrato).

La siguiente tabla muestra ejemplos de drogas con acción en cada uno de los pasos del ciclo vital de los virus: Todos estos procesos son susceptibles de intervención con drogas antivirales, lográndose sinergismo con ciertos usos conjuntos (por ejemplo, análogos de nucleósidos diferentes o análogos de nucleósidos con interferones), en combinaciones que también suelen ser de menor toxicidad.

CICLO VITAL DEL VIRUS

DROGA(S)

INHIBICIÓN DE LA ADSORCIÓN-PENETRACIÓN DEL VIRUS A LA CÉLULA SUSCEPTIBLE

Ataque/Adhesión

Polisacáridos sulfatados (sulfato de destral), CD4 recombinante Soluble, pleconaril

Penetración Amantadita / Rimantadina

Pérdida del revestimiento Arildona

INHIBICIÓN DE LA REPLICACIÓN INTRACELULAR PROPIAMENTE DICHA

Duplicación del genoma foscarnet, Viral Aciclovir y agentes relacionados, zidovudina,

Duplicación de proteínas virales Interferones, ribavirina

Ensamblaje Interferones, inhibidores de proteasas

Liberación Interferones

Adhesión a la célula por interacción con receptor específico de la membrana celular

Los virus inician la infección por medio de su unión a “receptores” específicos, que se sitúan en la superficie de las células del huésped susceptible. Esta unión prepara el camino para la entrada del virus, en la cual ocasiones el mismo receptor aporta un papel activo (y no solo una unión pasiva). Debe destacarse que puede haber más de un receptor celular para un virus dado. Entre los agentes cuyo mecanismo de acción se relaciona con este paso del ciclo viral pueden citarse dos que alteran la unión del virus de la inmunodeficiencia humana, cuyo receptor es la proteína CD4: Por un lado, están los polisacáridos sulfatados como el sulfato de destral, que inhiben el transporte al receptor y por otro está el CD4 recombinante soluble, que al unirse al virus impide que el mismo se una al CD4 celular (se trata hasta cierto punto de una forma especial de antagonismo competitivo).

Penetración y pérdida del revestimiento o envoltura viral con liberación y activación del genoma viral

Este proceso varía notablemente según el tipo de virus, por lo que no es fácil la modificación farmacológica a este nivel. Entre los agentes más conocidos con respecto a este mecanismo de acción se encuentran la amantadina y sus análogos, así como la arildona.

Duplicación del genoma viral

Independientemente de que los ácidos nucleicos implicados sean de tipo ADN o ARN, la duplicación genómica depende de enzimas codificadas por el virus, tanto desde el punto de vista de la extensión

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