ACETILCOLINA

INTRODUCCIÓN

“ACETILCOLINA”

La acetilcolina (ACh) es el neurotransmisor específico en las sinapsis del sistema nervioso somático (SNS) y en las sinapsis ganglionares del sistema nervioso autónomo (SNA), así como en los órganos diana de la división parasimpática (ver Ruta 11). Esta situación ha permitido una amplia dedicación científica y, por tanto, un extenso conocimiento de su actividad. En este sentido, la comprobación del papel excitatorio de la sinapsis colinérgica en la placa neuromuscular y de su papel inhibitorio sobre la membrana de las fibras musculares cardiacas confirma el concepto que anteriormente expresábamos sobre la consecuencia derivada, no del neurotransmisor, sino de la naturaleza de los canales iónicos controlados por los receptores colinérgicos postsinápticos. En la musculatura esquelética el control se ejerce sobre el canal iónico del sodio y en la musculatura cardiaca sobre el canal iónico del potasio.

La acetilcolina se encuentra también ampliamente distribuida en el encéfalo y es un neurotransmisor clave en la regulación de los niveles de vigilancia y en el funcionamiento de grandes áreas de asociación.

RECEPTORES COLINÉRGICOS. AGONISTAS Y ANTAGONISTAS

El receptor nicotínico de la acetilcolina es, seguramente, el receptor mejor conocido en toda la neurotransmisión. Su importancia histórica procede de la miastenia gravis, grave patología muscular que, desde nuestro punto de vista, abrió el camino para los usos no terapéuticos de anticolinesterásicos como la fisostigmina, especialmente en el desarrollo de los terribles y mortíferos gases que siguen constituyendo una amenaza de destrucción masiva, con su uso bélico, para la organización viva y particularmente para el hombre. Otro aspecto a destacar es la gran concentración y densidad de receptores nicotínicos en los órganos eléctricos de varias especies de peces y, por ultimo, la amplia distribución en el mundo animal (venenos de serpiente) y en el mundo vegetal (alcaloides) de neurotoxinas que se fijan irreversiblemente a los receptores colinérgicos.

El receptor nicotínico es una glucoproteína formada por cinco subunidades (2a, 1b, 1g, y 1d), de las cuales dos son cadenas peptídicas idénticas; aunque las subunidades son homólogas no son equivalentes. La estructuración de estas subunidades en la membrana arropa un canal central que se denomina modulador de conductancia iónica y que constituye la puerta de entrada para los iones Na+ cuando se ha sensibilizado el receptor; es decir, unido a los radicales de alta afinidad por la acetilcolina, el neurotransmisor accede y se produce un cambio conformacional. Las subunidades a parecen ser claves en la activación del receptor y además tienen un funcionamiento sucesivo, es decir, la unión de la acetilcolina al radical de alta afinidad de una subunidad a permite el acceso de otra acetilcolina a la segunda subunidad a. Es entonces cuando se abre el canal de conductancia y aparece la consecuencia receptora.

El receptor muscarínico da una respuesta más lenta pero sus efectos son más duraderos. Este receptor no responde de la misma manera que el nicotínico (que es ionóforo), sino que necesita el segundo mensajero. En este caso, el fenómeno bioquímico responde a la inhibición de la adenilatociclasa, la activación de la guanilatociclasa y la estimulación de la síntesis de prostaglandinas; es decir, que podríamos definir la dependencia GTPásica y la respuesta a la síntesis de GMPc. No obstante, también aparece una respuesta colinérgica a la disminución del AMPc como se correspondería con la inhibición de la adenilatociclasa. Actualmente, y de acuerdo con las propiedades discriminatorias de ligandos selectivos, se han clasificado en M1, de localización central y con un importante papel en el aprendizaje y la memoria, y M2, de localización periférica en corazón, glándulas y musculatura lisa.

La acetilcolina, como tal, tiene muy poco valor terapéutico por la facilidad orgánica de su hidrólisis; de ahí que, por ejemplo, a nivel oral no tenga sentido su uso. Esto ha hecho que la química farmacéutica haya dirigido sus pasos hacia la utilización de agonistas y antagonistas muscarínicos y nicotínicos como expresión de una actividad agonista y antagonista colinérgica.

Agonistas muscarínicos

Metacolina. Es más estable a la hidrólisis al incorporar un nuevo metilo a la acetilcolina y mantiene la actividad muscarínica, pero no tiene actividad nicotínica.

Carbacol. Es un carbamato de colina; es también más resistente a la hidrólisis que la acetilcolina y se emplea tópicamente en el tratamiento del glaucoma.

Betanecol. Se emplea oralmente en los casos de atonía gastrointestinal y urinaria, sobre todo en el tratamiento post-operatorio.Betanecol.

Muscarina. Aunque define al propio receptor colinérgico no se utiliza por ser muy tóxico. Se obtiene de la Amanita muscaria, que es la seta venenosa más característica.

Pilocarpina. Es también un alcaloide natural, en este caso del arbusto Pylocarpus y se utiliza como miótico en el tratamiento del glaucoma. Entre sus efectos autónomos se observa rápidamente la hipersecreción salivar y la sudoración.

Arecolina. Es un alcaloide de la nuez areca y se está empleando en los tratamientos de las demencias, cuya primera sintomatología es la pérdida de la capacidad mnésica. Sin embargo, ofrece muchos problemas ante los efectos secundarios autónomos como las náuseas, diarrea, broncoconstricción, hipotensión, etc.

Tremorina y oxotremorina. Son derivados acetilénicos de síntesis que producen temblor, por lo que son utilizados para comprobar la efectividad de los fármacos anticonvulsivantes.

Agonistas nicotínicos

Son fundamentalmente los ésteres de la colina con ácidos que en vez de ser el acético son carboxílicos. No obstante, tienen poca transcendencia terapéutica.

La

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