Alzheimer

Introducción

La enfermedad de Alzheimer (EA ) se caracteriza neuropatológicamente por la acumulación de la proteína intraneuronal y extracelular agregados, pérdida de sinapsis y la neuro de generación progresiva. Los agregados intraneuronales llamados ovillos neurofibrilares ( NFT ) constan de filamentos helicoidales apareados (PHF) de los microtúbulos - asociada a la proteína tau , mientras que los depósitos extracelulares en forma de placas contienen grandes cantidades de amiloide agregado b- péptidos (Ab). Ab deriva por procesamiento proteolítico de la proteína precursora amiloide (PPA) En la Genética apoyan fuertemente un papel crítico de Ab en la patogénesis de la EA, ya que se encuentran mutaciones en los genes que codifican proteínas que participan directamente en la generación de Ab. El gen que codifica la APP fue el primero identificado para contener mutaciones que causan las formas familiares de inicio temprano AD ( EOAD ).

Aunque APP es un gran tipo de proteína de membrana de aproximadamente 700 a 770 aminoácidos, las mutaciones sólo se encuentran dentro o cerca del pequeño dominio Ab y comúnmente afecta a la generación y / o agregación de Ab . Adicionales que causan mutaciones EOAD se identificaron en los dos los genes de la presenilina (PS) que codifican los homólogos de las proteínas PS1 y PS2. Curiosamente, las proteínas PS representan el catalíticamente activo componente del complejo C - secretasa que está involucrado críticamente en la generación proteolítica del Ab de la APP. Sin embargo, las mutaciones en los genes APP y PS son muy raros, que sumaron sólo el 1-5% de todos los casos de EA. La mayoría de los casos ocurren esporádicamente después en la vida (> 65 años, la EA de inicio tardío, LOAD). Por lo tanto, el envejecimiento es el más fuerte conocido factor de riesgo en la EA. No obstante, los factores de riesgo genético para la carga También se han identificado. Con mucho, la más fuerte asociación con CARGA muestra el alelo e4 del gen apolipoprotein E (apoE). ApoE es una lipoproteína mayor en el cerebro mediando el transporte de colesterol y otros lípidos entre las neuronas y la glía células. La función de transporte de lípidos de la apoE y la naturaleza de los APP y EPs como proteínas integrales de membrana, indican un importante papel de metabolismo de los lípidos de membrana en la patogénesis de la EA. A pesar de la amplia variación estructural y funcional, todas células neuronales presentan una característica morfológica común: una superficie de la célula a alta relación de volumen debido a la membrana especializada extensiones como dendritas y axones. Las membranas son críticos para las funciones neurales característicos, es decir, flujo de información a través de señales eléctricas de propagación y transmisión sináptica. J.L.W. Thudichum descubierto en la década de 1880 los esfingolípidos (SL), mientras que el estudio de la composición química del cerebro. SLs están en todas partes componentes de las membranas biológicas. Sus formas glicosiladas, los glico esfingolípidos (GSL), presentan perfiles específicos de tipo celular especialmente en el cerebro. En las neuronas, que contienen ácido siálico y complejos GSL llamadas gangliósidos son particularmente abundantes. Además para las funciones estructurales en las membranas celulares, SLS bioactivos tales como la ceramida y la esfingosina 1 -fosfato (S1P) desempeñan importante papeles en la transducción de señales. Por lo tanto, no es sorprendente que el Metabolismo SL está estrechamente relacionado con diversos trastornos neurológicos. Como parte de las balsas lipídicas, GSL complejos y esfingomielina (SM) también confieren características únicas a las membranas. Por lo tanto, interconversión de SL determina dinámica de la membrana y el tráfico. Las alteraciones de SL de se han observado en los cerebros de los pacientes con diferentes enfermedades neurodegenerativas de aparición tardía y también en el envejecimiento del cerebro. Aquí, vamos a revisar los conocimientos actuales y discutir las implicaciones fisiológicas y fisiopatológicas de SL en AD , el trastorno neurodegenerativo más común . De especial interés es la cuestión de si y cómo los cambios dependientes de la edad en Metabolismo SL podría contribuir a la etiología de la EA.

2 . Las vías metabólicas de los esfingolípidos

Todas las células son capaces de sintetizar SL de metabolitos comunes a partir de los amino ácidos ( es decir, por lo general serina ) y ácidos grasos activados ( por lo general palmitoil - CoA , en el cerebro también estearoil - CoA). La condensación de estos dos compuestos localizados en la cara citosólica del retículo endoplásmico ( ER ). Paso biosintético Esta tasa limitativo es catalizada por la serina palmitoil (SPT , fig . 2). El formado de corta duración cetona intermedia, - ketosp - hinganine , se reduce rápidamente a esfinganina , una reducción acompañada con el consumo de NADPH. Por lo tanto, los pasos biosintéticos dependen de la disponibilidad de las coenzimas reductoras, lo que indica que el estrés oxidativo puede afectar a la formación de SL . Estos formaron una base larga de esfinganina saturados de cadena es entonces N - acilado para formar dihidro - ceramidas ( DHCer ) , una reacción catalizada por una familia de seis sintasas ceramida (RCE ) que generan ceramidas con distinta longitud de cadena de acilo. CerS1 sintetiizarC18 – ceramida es predominate en el sistema nervioso central. Tenga en cuenta que es particularmente CerS1 abundante en todas las neuronas, incluyendo las de la corteza cerebral y el hipocampo , las regiones del cerebro que se ven afectados principalmente por neuro de generación tales como AD. La pérdida de actividad CerS1 resultado Edina reducción de la formación de ceramida y por lo tanto en un aumento dramático de bases esfingoide libre y fosforilados que fueron acompañadas por la muerte de células de Purkinje y la formación de lipofuscina. desaturación de DHCer para producir ceramida también NAD ( P ) H- dependiente y catalizada por DHCer - desaturasa (DES ) [ 32 ] . ceramida , que ancla en todos los SL de la bicapa de la membrana se muestran para mediar varias funciones biológicas en las células. Además, representa el punto de ramificación principal en la biosíntesis de SL ( fig. 2 ) . Es el precursor directo de fosfoesfingolipidos, incluyendo SM y de los GSL , galactosilceramida (GalCer) y glucosilceramida ( GlcCer ) , que se puede convertir por etapas en cientos de GSL complejos , que se localiza en la cara externa de la membrana plasmática [ 34 ] siálico . gangliósidos que contienen ácido ( Fig. 3 ) se enriquecen en neuronal . figura 1 . Procesamiento proteolítico de APP . APP es una proteína de membrana de tipo I y puede someterse a dos vías principales en el procesamiento proteolítico

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