ORGANIZACIÓN, REPLICACION Y REPARACION DEL DNA

ORGANIZACIÓN, REPLICACION Y REPARACION DEL DNA

• La información genética en el DNA de un cromosoma puede transmitirse por medio de replicación precisa o por diversos procesos como: entrecruzamiento, recombinación, transposición y conversión.
• Cuando estos procesos salen mal dan por resultado una enfermedad.
• Las mutaciones se deben a un cambio de secuencia de las bases de DNA.
• Una mutación de una célula germinal se transmite hacia la descendencia  (denominada transmisión vertical de una enfermedad hereditaria),
• Aumentan el índice de mutación: virus, sustancias químicas, luz UV y radiación ionizante.
• La mutación suele afectar células somáticas y así se transmite a hacia generaciones sucesivas de células, pero solo dentro de un organismo (de modo horizontal).

LA CROMATINA ES EL MATERIAL CREOMOSOMICO DE LOS NUCLEOS DE CELULAS DE ORGANISMOS EUCARIOTICOS

• La cromatina consta de moléculas de DNA bicatenartio muy largas (dsDNA) , histonas y una pequeña cantidad de RNA.
• Las histonas participan en la regulación de gen.
• Los nucleosomas están conectados por medio de filamentos de DNA envuelto alrededor de un conjunto de moléculas de histona.

LAS HISTONAS SON LAS PROTEINAS DE CROMATINA MAS ABUNDANTES

• Las histonas H1 son las que están menos unidas a la cromatina y se eliminan con una solución salina.
• Los nucleosomas tiene 4 tipos de histonas: H2A, H2, HE Y H4.
• Estas 4 histonas centrales están sujetas a por lo menos 6 tipos de modificación covalente de modificaciones postraduccionales (PMT): Acetilación, Metilación, Fosforilacion, ADP-ribosilacion, Monoubiquitilacion y sumoilacion.

• H3 y H4 forman un tetrámero que contiene 2 moleculas de cada una y la H2A y H2B forman dimeros, en condiciones fisiológicas se asocian para formar EL OCTAMERO DE HISTONAS.

EL NUCLEOSOMA CONTIENE HISTONA Y ADN

• Ni la histona H1 ni la proteína  no histona se requieren para la reconstrucción del centro del nucleosoma.
• En el nucleosoma el ADN esta superenrrollado en una hélice sobre el octamero de histona.
• Tiene un aspecto en “cuentas sobre un hilo” “collar de perlas” es lo que  se llama cromatina.

ESTRUCTURAS DE ORDEN SUPERIOR MANTIENEN COMPACTADA LA CROMATINA

• 2 AORDENES SUPERIORES

• Fibrilla de 10 nm
• Fibra de cromatina de 30 nm

• La fibrilla de 10 nm esta mas enrollada con 6 a 7 nucleosomas por cada vuelta para formar la fibra de cromatina de 30 nm.
• En los cromosomas en interfase, las fibras de cromatina parecen estar organizadas  hacia asas o dominios (o matriz de sostén) dentro del nucleo, la llamada matriz nuclear.

ALGUNAS REGIONES DE LA CROMATINA SON “ACTIVAS” Y OTRAS SON “INACTIVAS”

• El DNA en cromatina activa contiene regiones grandes (100.000 bases de largo) que son mas sensibles a la digestión por una nucleasa como la DNasa 1; hace cortes de cadena única en casi cualquier segemento del DNA.    
• Dentro de las regiones grandes hay tramos mas cortos con una sensibilidad mayor a la DNasa 1, estos sitios hipersensibles están localizadas justo torrente arriba del gen activo.
• La cromatina inactiva en el aspecto transcripcional esta densamente aglomerada en la interfaz, se denomina heterocromatina.
•  Hay dos tipos de heterocromatina:

• Heterocromatina constitutiva, siempre esta condensada por lo tanto es inactiva. Se encuentra cerca del centrómero y en los telomeros.
• Heterocromatina facultativa, en ocasiones esta condensada pero en otras se transcribe de manera activa y aparece como eucromatina.

EL ADN  ESTA ORGANIZADO EN CROMOSOMAS

• En la metafase, los cromosomas poseen un sistema doble, con las cromatides hermanas unidas en un centrómero (rica en adenina-timina).
• Los centrómeros de metazoario están unidos por nucleosomas que contienen la proteina variante histona H3 CENP-A.
• El cinetocoro, proporciona la fijación para el huso mtotico; es una estructura esencial para la segregación cromosómica durante la mitosis.
• Los extremos de cada cromosoma-> telomeros, que constan de replicaiones ricas en TG cortas.
• La telomerasa, un complejo que contiene plantillas de RNA, encargada de la síntesis de telomero y de este modo mantiene su longitud.
• El acortamiento de telomero se ha relacionado tanto con una transformación maligna o el envejecimiento.
• La telomerasa se ha convertido en un blanco atractivo para la quimioterapia de cáncer y el desarrollo de fármacos.
• Durante la interfase, la aglomeración de la molecula de DNA es menos densa que en el cromosoma en metafase, los cromosomas en metafase son casi por completo inactivos desde el punto de vista transcripcional.

LAS REGIONES CODIFICADORAS A MENUDO ESTAN INTERRUMPIDAS POR SECUENCIAS INTERPUESTAS

• Las regiones codificadoras de proteina de DNA, por lo general están interrumpidas en el genoma eucariotico por secuencias interpuestas grandes de DNA que no codifica para proteina.
• Las transcripciones primarias de DNA, los precursores de mRNA contienen secuencias de RNA interpuestas no codificadoras que deben eliminarse en un proceso que también junta los segmentos codificadores apropiados para formar el mRNA maduro.
• La función de las secuencias interrumpidas, o intrones, no esta por completo clara, talvez permite que el reordenamiento genético por medio de recombinación suceda con mayor rapidez que todas las regiones codificadoras.

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