Adenocarcinoma De Colon

Adenocarcinoma

El adenocarcinoma de colon es el proceso maligno más frecuente del tubo digestivo y es una causa mayor de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. Por el contrario, el intestino delgado, que ocupa el 75% de toda la longitud del tubo digestivo, es un lugar infrecuente de tumores benignos y malignos. Entre los tumores malignos del intestino delgado, los adenocarcinomas y los tumores carcinoides tienen una incidencia aproximadamente igual, seguidos por los linfomas y sarcomas. En consecuencia, nuestro comentario se centra en los adenocarcinomas colorrectales.

Epidemiología . Cada año se producen en EE. UU. más de 130.000 casos nuevos y 55.000 muertes por un adenocarcinoma colorrectal, lo que representa casi el 15% de todas las muertes relacionadas con el cáncer, sólo después del cáncer de pulmón. La incidencia del cáncer colorrectal alcanza su máximo a los 60 o 70 años de edad, y menos del 20% de los casos se produce antes de los 50 años. Los varones se afectan con una frecuencia ligeramente mayor que las mujeres. El carcinoma colorrectal es más prevalente en EE. UU., Canadá, Australia, Nueva Zelanda, Dinamarca, Suecia y otros países desarrollados. La incidencia de este cáncer es hasta 30 veces menor en India, Sudamérica y África. En Japón, donde la incidencia era muy baja, las tasas han aumentado ahora hasta niveles intermedios (similares a los observados en el Reino Unido), presumiblemente como consecuencia de los cambios en su estilo de vida y su dieta.

Los factores alimentarios más estrechamente relacionados con el aumento de incidencia del cáncer colorrectal son una baja ingesta de fibras vegetales no absorbible y una ingesta rica en hidratos de carbono refinados y grasas. Aunque esas asociaciones son claras, la relación causal entre dieta y riesgo sigue siendo desconocida. Se ha propuesto que el menor contenido de fibra en la dieta disminuye el volumen de las heces y altera la composición de la microflora intestinal. Este cambio puede aumentar la síntesis de subproductos oxidativos del metabolismo bacteriano, potencialmente tóxicos, que se retendrían en contacto con la mucosa del colon durante períodos de

tiempo más prolongados como consecuencia del menor volumen de las heces. Las deficiencias de vitaminas A, C y E, que actúan como eliminadores de radicales libres, complican el daño causado por los oxidantes. La ingestión de grandes cantidades de grasa mejora la síntesis hepática de colesterol y ácidos biliares, que pueden convertirse en productos carcinógenos por acción de las bacterias intestinales. Además de la modificación dietética, la prevención con farmacoterapia se ha convertido en un área de gran interés. En varios estudios epidemiológicos se ha propuesto que el ácido acetilsalicílico u otros AINE tienen efectos protectores, lo que concuerda con estudios en los que se demuestra que algunos AINE causan la regresión de los pólipos en pacientes con PAF en los que el recto se conservó después de la colectomía. Se sospecha que este efecto está mediado por la inhibición de la enzima ciclooxigenasa 2 (COX-2), que se expresa con niveles altos en el 90% de los carcinomas colorrectales y en el 40-90% de los adenomas. La COX-2 es necesaria para la producción de prostaglandina E2 , que favorece la proliferación epitelial, en particular después de una lesión. También es interesante que la expresión de la COX-2 esté regulada por el gen TLR4, que reconoce los lipopolisacáridos y también se sobreexpresa en adenomas y carcinomas.

Patogenia . En estudios de carcinogénesis colorrectal se han encontrado datos fundamentales sobre los mecanismos generales de la evolución del cáncer. A continuación se revisarán los conceptos relativos específi camente con la carcinogénesis colorrectal. La combinación de episodios moleculares que conducen al adenocarcinoma de colon es heterogénea e incluye anomalías genéticas y epigenéticas. Se han descrito al menos dos vías genéticas diferenciadas.

De forma simple, son la vía APC/ b-catenina, que se asocia a WNT y la secuencia clásica adenoma-carcinoma, y la vía de inestabilidad de los microsatélites, que se asocia a defectos de la reparación

de los errores de apareamiento del ADN (v. tabla 17-10 ). Ambas vías implican la acumulación paulatina de varias mutaciones, pero los genes implicados y los mecanismos por los cuales se acumulan las mutaciones son diferentes. Los episodios epigenéticos, el más frecuente de los cuales es el silenciamiento génico inducido por metilación, inducen la progresión siguiendo ambas vías.

• La secuencia clásica adenoma-carcinoma, que es responsable de hasta el 80% de los tumores de colon esporádicos, se refi ere a la mutación APC al inicio del proceso neoplásico ( fi g. 17-49 ). Ambas copias del gen APC deben estar funcionalmente inactivadas, ya sea por una mutación o por episodios epigenéticos, para que se desarrollen los adenomas. El gen APC es un regulador negativo clave de la b -catenina, un componente de la vía de señalización WNT (v. capítulo 7 ). La proteína APC se une normalmente y favorece la degradación de la _ -catenina. Con la pérdida de la función APC, la _ -catenina se acumula y se transloca en el núcleo, donde activa la transcripción de genes como los que codifican las proteínas MYC y ciclina D1, que favorecen la proliferación. Después, se produce una serie de mutaciones añadidas como las mutaciones que activan el KRAS, que también favorece el crecimiento y previene la apoptosis. La conclusión de que la mutación del KRAS es un suceso tardío se apoya en la observación de que las mutaciones están presentes en menos del 10% de los adenomas menores de 1 cm de diámetro, pero se encuentran en el 50% de los adenomas mayores de 1 cm de diámetro y en el 50% de los adenocarcinomas invasivos. La progresión neoplásica también se asocia a mutaciones de otros genes supresores tumorales como los que codifi can las proteínas SMAD2 y SMAD4, que son efectoras de la señalización del TGF- _ . La señalización TGF- _ normalmente inhibe el ciclo celular, la pérdida de esos genes permite el crecimiento celular sin limitaciones. El gen supresor tumoral p53 está mutado en el 70-80% de los cánceres de colon, pero su afectación es infrecuente en los adenomas, lo que indica que las mutaciones p53 también aparecen en etapas posteriores de la progresión tumoral. La «pérdida de función» del gen p53 y de otros genes supresores tumorales se puede deber a deleciones cromosómicas, lo que señala a su vez que la inestabilidad cromosómica es una de las características de la vía APC/ _ -catenina. Otra posibilidad es que los genes supresores tumorales pueden estar silenciados por la metilación de la zona rica en CpG o del islote CpG, una región 5’ de algunos genes que con frecuencia incluyen

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