Antagonista y agonistas colinergicos

AGONISTAS Y ANTAGONISTAS COLINÉRGICOS

Algo que nosotros vamos a tener en cuenta siempre es la división del sistema nervioso, nosotros en farmacología podemos hablar de fármacos que alteran el sistema nervioso central, como fármacos que alteran el sistema nervioso periférico.

A nosotros más nos va a interesar la parte de fármacos que modifican el sistema nervioso periférico, por ejemplo el sistema nervioso autónomo, hablamos de la porción simpática y la porción parasimpática.

La porción SIMPÁTICA nos prepara para la lucha y la huida, en cambio en sistema nervioso PARASIMPÁTICO para el reposo y la digestión.

¿De dónde nacen las neuronas pre-ganglionar en el sistema nervioso parasimpático a nivel central? ¿De qué pares craneales?, del 3, 7, 9 y 10. Y también ¿de qué segmento sacro nacen las neuronas pre ganglionares a nivel de médula? Del segmento sacro desde S2 a S4 (al sistema nervioso parasimpático se le conoce como cráneo-sacro)

¿Qué neuronas son las más grandes en el sistema nervioso simpático, las pre-ganglionares o las pos-ganglionares? Las pos-ganglionares son las más grandes. Pero en el sistema nervioso parasimpático, ¿cuáles son las más grandes? Las pre-ganglionares, incluso algunos dicen que tienen los ganglios muy cerca al órgano receptor.

Recordando

• En el sistema nervioso autónomo (simpático o parasimpático) el neurotransmisor a nivel ganglionar (pre-ganglionar) es la ACETILCOLINA
• A nivel pos ganglionar el neurotransmisor en el sistema nervios parasimpático es la ACETILCOLINA mientras que el neurotransmisor a nivel pos ganglionar del sistema simpático es la NORADRENALINA, a excepción de algunos órganos en donde el neurotransmisor pos-ganglionar del sistema nervioso simpático es la ACETILCOLINA, órganos como: glándulas sudoríparas, musculo pilo erector, vasos sanguíneos que irrigan musculo esquelético. ESTOS SON ORGANOS DEL SNS DONDE EL NEUROTRASMISOR QUE SE ENCUENTRA EN EL ORGANO EFECTOR ES LA ACETILCOLINA.

TIPOS DE RECEPTORES

• Un receptor nicotínico neuronal tiene una subunidad Ɛ (éxilón)
• Un receptor NM (nicotínico muscular) tiene una subunidad GABA en lugar de una subunidad E (éxito)
• Receptores muscarínicos (M1, M2, M3, M4, M5)

RECEPTORES MUSCARINICOS ACOPLADOS A PROTEÍNA G DE TIPO Q

M1, M3, M5 son receptores de tipo Gq (van a activar a la enzima Fosfolipasa C quien va a aumentar la cantidad de calcio).

• M1: se encuentra a nivel de ganglios de glándulas salivales, nivel del sistema nervioso central se encuentra en ganglios donde media el potencial post-sináptico excitatorio en su fase tardía ya que el potencial excitatorio en su fase temprana es mediada por receptores NM (nicotínico muscular)
• M3: se encuentra en casi todo musculo liso, musculo liso bronquial, musculo liso del tracto gastrointestinal, musculo circular de la pupila, musculo liso de todas las glándulas secretoras.
• M5: se encuentra a nivel del SNC y se asocia mucho a las actividades cognitivas y se encuentra específicamente en la sustancia negra.

RECEPTORES MUSCARINICOS ACOPLADOS A PROTEÍNA G DE TIPO I

M2, M4 son receptores de tipo Gi (van a inhibir a la Adenililciclasa)

• M2: se encuentra en el musculo cardiaco, nódulo aurículo ventricular, nódulo aurículo sinusal.
• M4: se encuentra a nivel del SNC en los núcleos estriados del cerebro anterior y su función es inhibir canales de calcio, también se relaciona mucho con los fenómenos de analgesia natural.

¿COMO SE ORIGINA LA ACETILCOLINA?

Un producto que es la acetil coenzima A que proviene del metabolismo de las mitocondrias se une a la colina que es recaptada, la colina se recapta mediante un simporte con sodio, una  vez que la acetil coenzima A y la colina se une mediante una enzima llamada colina acetiltransferasa se da la formación de la acetilcolina.

En la clase sinapsis vimos que las vesículas se llenaban de hidrogeno, ahora imaginemos que esta vesícula está llena de hidrogeno y si algo entra tiene que salir algo. Entonces si la acetilcolina entra a la vesícula tiene que salir algo de la vesícula y en este caso salen los hidrógenos y luego mediante todos los mecanismos sinápticos (sinaptotagmina, sinaptobrevina, sinfisina, neurexina, etc.) la acetil colina sale al medio en donde puede unirse a su receptor muscarinico o a su receptor nicotinico.

Una vez que la acetilcolina ha hecho su efecto se desliga de su receptor porque de lo contrario al quedarse más tiempo unido a su receptor produciría una respuesta parasimpática aumentada lo cual es peligroso.

Entonces la acetilcolina se desliga de su receptor y es metabolizada por la acetilcolinesterasa que la divide en colina y acetato, el acetato se elimina y la colina se vuelve a receptar y es esto lo que sucede en esta sinapsis colinérgica. 

Hay algunos fármacos, por ejemplo, el DEXANICOL, que inhibe este transporte, impide que la Ach entre a la vesícula, hay otros fármacos, por ejemplo, el HEMICOLINIO que no permite que la Ach sea recaptada. Son fármacos que también podrían disminuir la actividad colinérgica. Otro fármaco conocido es la TOXINA BOTULÍNICA, que no permitía que la Ach se libere al medio o a la hendidura sináptica.

Este gráfico me indica lo mismo, como al AchASA (acetilcolinesterasa) puede degradar a esta Ach.

Tenemos agonistas colinérgicos, llamados PARASIMPÁTICOS MIMÉTICOS, que mimetiza la acción del parasimpático, o sea, imita a la Ach, puede ser de manera directa o de manera indirecta.

1. DIRECTA, el fármaco se une directamente al receptor, predominantemente receptores muscarínicos.
2. INDIRECTA, el fármaco inhibe a la enzima que metaboliza a la Ach, entonces esta no se metabolizará, se quedará más tiempo en el espacio sináptico y tendrá un efecto más marcado. De esta manera actúan los fármacos, uno a nivel del receptor, y otro, a nivel de la AchASA. Dentro de los indirectos, hay reversibles e irreversibles:

1. Reversible es un fármaco que se une a la AchASA de manera reversible mediante enlaces débiles, por ejemplo, enlaces iónicos, van der waals, puentes de hidrógeno.
2. Irreversible es aquel fármaco que se va a unir a una enzima pero con un enlace más fuerte, casi no se va a poder desligar, por ejemplo, los enlaces covalentes.

AGONISTAS COLINÉRGICOS DIRECTOS O PARASIMPÁTICOS MIMÉTICOS DIRECTOS

Imita el mecanismo de acción de la Ach, se directamente al receptor. Posee una actividad básicamente en receptores muscarínicos. Su actividad nicotínica es bien baja, casi nula, a excepción de un agente, el CARBACOL, que tiene una actividad nicotínica un poquito más elevada. Posee mínimos efectos sobre receptores nicotínicos.

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