Características gen CYP2D6

Características gen CYP2D6

El gen CYP2D6 codifica para una monooxigenasa perteneciente al citocromo P450, la cual está involucrada en la biotransformación de un gran número de drogas comúnmente prescritas, como antidepresivos, antineoplásicos y antihipertensivos. Algunos efectos adversos, así como falla terapéutica pueden ser relacionados con la actividad anormal de CYP2D6 producto de polimorfismos en el gen de dicha enzima.  El CYP2D6 el cual metaboliza el 20% - 25% de los fármacos mencionados.

Una gran cantidad de evidencias experimentales han indicado la importancia funcional de CYP2D6 y sus variantes en los seres humanos. Por otra parte, la estructura cristalina de CYP2D6 humano ha sido resuelta y muchos residuos de aminoácido importante implicado en el reconocimiento del sustrato y la unión se han determinado, incluyendo Phe-120, Glu-216, Asp-301, Phe-481 y Phe-483. Además, muchas isoformas de la subfamilia CYP2D que no sea CYP2D6 humano se han caracterizado bien en modelos animales de desarrollo de fármacos, tales como ratas  , ratones , cobayas , perros , bovinos, los conejos y los monos. Sin embargo, la mayoría de las investigaciones se han centrado en sus clonaciones de secuencia, caracterizaciones bioquímicas y actividades catalíticas; poco se sabe acerca de sus mecanismos catalíticos o las relaciones entre sus funciones y estructuras.

La mayoría de los sustratos de CYP2D6 incluyen un resto aromático y un átomo de nitrógeno básico en sus estructuras. La mutagénesis dirigida, el modelado computacional y la estructura cristalina de CYP2D6 humano identificado la importancia de la Phe-120, Glu-216, Asp-301, Phe-481 y Phe-483 en el reconocimiento del sustrato y la unión. Glu-216 y Asp-301, que son dos residuos cargados negativamente en el sitio activo de CYP2D6 humana, facilitaron la orientación de encuadernación y de los ligandos en el sitio activo mediante la formación de una interacción electrostática entre su grupo carboxilato y el átomo de nitrógeno básico de los sustratos CYP2D6. Además, las cadenas laterales aromáticas de Phe-120, Phe-481 y Phe-483 interactuaron con el resto aromático del sustrato a través de una interacción hidrófoba (π-π). Cada mutación de la posición 222, 306, 486 y 488 en CYP2D49 a un residuo de alanina neutral disminuyó en gran medida la eficiencia catalítica de CYP2D49 hacia bufuralol, especialmente para el D306A mutación. Este hallazgo indica que estos cuatro residuos de aminoácidos son importantes para la actividad bufuralol 1 '-hidroxilación catalizada por CYP2D49. Todavía se necesitan más estudios para confirmar si los cuatro sitios en función CYP2D49 de la misma manera a la de CYP2D6 humana.

Un metabolizador extenso  (EM por Extensive Metabolizer) es considerado como el fenotipo normal ya que procesa los fármacos en tiempo y forma adecuada. En el caso de CYP2D6, este fenotipo puede corresponder a un individuo homocigoto con dos alelos de función completa o dos alelos parcialmente funcionales, o bien un heterocigoto con un alelo funcional en combinación con otro no funcional o un alelo de actividad reducido. Para CYP2C9, CYP2C19 y TPMT corresponde a un individuo con dos alelos de función normal.

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