Carbapenemes

Los carbapenemes son de los pocos agentes antimicrobianos que han sido eficaces contra las bacterias resistentes a múltiples fármacos, pero su utilidad es amenazada por la aparición de enterobacterias carbapenem-resistentes (CRE). Las Metalo-β-lactamasas son enzimas que median la resistencia a diversos agentes β-lactámicos, incluyendo carbapenemes. La enzima NDM-1 fue nombrada Nueva Delhi después de haber sido detectado originalmente en Klebsiella pneumoniae carbapenem-resistente aislado de una muestra del tracto urinario de un paciente sueco de origen indio que había viajado a Nueva Delhi.

La reciente identificación de la Nueva Delhi metalo-β- lactamasa-1 (NDM-1) en enterobacteriaceae, que fue reportado por primera vez en la India, Pakistán y el Reino Unido, ha llevado a la preocupación internacional, ya que su difusión representa un nuevo y mayor reto en el campo de las enfermedades infecciosas.

La enzima NDM-1 hidroliza todos los -lactámicos, incluyendo penicilinas, cefalosporinas, y carbapenems, con la excepción de aztreonam. Tigecyclina y colistina son a menudo los únicos antimicrobianos activos restantes, ya que los plásmidos con el gen blaNDM-1 codifican múltiples determinantes de resistencia.

Aunque la mayor parte de las cepas que albergan el gen blaNDM-1 producen conjuntamente otras betalactamasas de espectro extendido que afectan a este último, convirtiendo a estos patógenos en absolutamente resistentes a todos los betalactámicos.

Desde su aparición, la propagación de las bacterias gramnegativas que poseen la enzima Nueva Delhi metalo- β -lactamasa-1 (NDM-1), plantean una amenaza emergente para la salud pública. Como se muestra en la figura 1, los países marcados con el color morado correspondientes a China, India, Pakistán y Vietnam son los países endémicos en la producción de NDM-1; las regiones marcadas con color azul (Colombia, Irak, Egipto, Kenia, Omán y Arabia Saudita) son países que han presentado brotes de NDM-1; y las en las regiones marcadas con color amarillo se han presentado casos esporádicos de NDM-1.

Figura 1. Distribución geográfica de productores de NDM-1

Fuente: LAURENT, Dortet, et al. Worldwide Dissemination of the NDM-Type Carbapenemases in Gram-Negative Bacteria. 2014.

Mecanismo de acción de la NDM-1

Los productores de NDM son de particular preocupación, ya que también albergan múltiples cromosomas y genes de resistencia codificadas por plásmidos de trasferencia horizontal resultantes en un fenotipo resistente a múltiples fármacos.

Las investigaciones han demostrado que para adquirir resistencia a los carbapenems se requiere de la combinación de varios mecanismos de resistencia. La combinación más importante reportada hasta el momento ha sido la producción de una β -lactamasa junto a la disminución de la permeabilidad de la membrana externa por la pérdida de porinas.

En términos generales, los principales mecanismos de resistencia a antibióticos en Gram negativos son: 1) modificación y desactivación del antibiótico por hidrólisis mediada por enzimas; 2) disminución de la permeabilidad del antibiótico a través de la membrana externa debido a la disminución en la expresión de porinas; 3) aumento de la expulsión del antibiótico mediada por la activación de las bombas de flujo, y 4) modificación o mutación del sitio blanco del antibiótico.

• Modificación y desactivación del antibiótico por hidrólisis mediada por enzimas

La resistencia a carbapenemes por betalactamasas de tipo metalo- β –lactamasas está dada por enzimas que en su sitio activo requieren de cationes divalentes, usualmente zinc, como cofactor para su actividad enzimática. El zinc actúa rompiendo el anillo -lactámico de los antibióticos de la familia de la penicilina (con la única excepción del aztreonam) desactivando completamente el antibiótico.

• Disminución de la permeabilidad del antibiótico a través de la membrana externa

Las porinas son canales proteicos de la membrana externa de las bacterias Gram negativas que participan en el transporte de moléculas hidrofílicas desde el medio externo al espacio periplasmático. Los carbapenems llegan al espacio periplasmático pasando a través de porinas. Los genes que codifican las porinas pueden sufrir mutaciones y producir proteínas alteradas no funcionales o pueden disminuir su expresión. Ambos procesos dan origen a bacterias mutantes deficientes en porinas, las cuales presentan una baja permeabilidad al paso de moléculas hidrofílicas como los carbapenem. De esta manera, la velocidad de acumulación de los carbapenem en el espacio periplasmático disminuye notablemente.

• Aumento de la expulsión del antibiótico mediada por la activación de bombas de flujo

Las bombas de flujo son estructuras proteicas capaces de expulsar del citoplasma y del periplasma bacteriano compuestos tóxicos para la bacteria, como los antibióticos. La expresión de estas bombas puede ser permanente (expresión constitutiva) o intermitente (expresión que puede inducirse).

• Modificación del sitio blanco

El sitio blanco de los carbapenem, y de todos los β - lactámicos, son las proteínas de unión a la penicilina (PBP), macromoléculas que hacen parte de la membrana citoplasmática y participan en la síntesis de la pared bacteriana. Estas proteínas pueden sufrir modificaciones moleculares que disminuyen su afinidad por los β-lactámicos, pero que no afectan su actividad funcional.

Sensibilidad a aztreonam

El aztreonam es un monobactámico que contiene un grupo sulfónico que le confiere su actividad. Como las penicilinas y las cefalosporinas, el aztreonam es generalmente bactericida inhibiendo el tercer y último paso de la síntesis de la pared de la célula bacteriana uniéndose se forma irreversible a determinadas proteínas localizadas en la pared celular, las PBPs (penicillin binding proteins). De los varios tipos de PBPs que existen, el aztreonam muestra una mayor afinidad hacia la PBP-3, responsable de la formación del septum durante la división celular. La inhibición de la pared celular producida por el aztreonam ocasiona la elongación de la bacteria con rotura de la pared y finalmente termina con la lisis y muerte de la bacteria. El aztreonam parece no inducir la producción de la beta-lactamasas a diferencia de las cefalosporinas de tercera generación.

Identificación de NDM-1

En la actualidad no existe estandarización sobre las técnicas más eficaces de detección y caracterización preliminar

...