Carga Electrica

1. Herencia Mitocondrial (ADNmt)

1.1 Genética (herencia Mitocondrial)

La neuropatía óptica de Leber se caracteriza por ser de herencia materna, producida por mutaciones puntuales en el cromosoma mitocondrial, de genotipo predominantemente homoplásmico y de baja penetrancia. La herencia de esta enfermedad es materna dado que las mitocondrias de una persona derivan del citoplasma del óvulo. Cada mitocondria contiene de dos a diez copias de ADN circular donde se localizan los genes, que codifican para 13 de las 67 proteínas que componen la cadena respiratoria, así como el ARN de transferencia y el ARN ribosomal que se necesitan para la síntesis de las proteínas.

Las mutaciones que se asocian más comúnmente a la LHON se encuentran en los pares de bases 11778, 3460 Y 14484 del cromosoma mitocondrial y ese orden concuerda con su potencial para producir enfermedad de mayor a menor. Estas mutaciones afectan el complejo Idel ADN mitocondrial o los genes de la ubiquinona oxidoreductasa (ND). Los pacientes que tienen cualquier mutación asociada a LHON pero no presentan la enfermedad hacen que se cuestione si existe una relación de causalidad entre el genotipo y el fenotipo. Ninguna de estas mutaciones principales ya mencionadas ocurre simultáneamente. La presencia de una de estas mutaciones aumenta la probabilidad de ceguera. Las mutaciones secundarias son las que se han asociado a pacientes con LHON, pero que también están presentes, en menor proporción, en personas no afectadas. Varias mutaciones secundarias pueden ocurrir simultáneamente o junto con mutaciones primarias. Se ha propuesto que las mutaciones secundarias actúan en forma sinérgica y que pueden aumentar la incidencia de LHON cada vez que una mutación adicional se acumula en un linaje22. Los hallazgos oftalmológicos y el pronóstico de los pacientes con LHON parece ser independiente de las mutaciones secundarias. El hecho de que los gemelos monocigóticos presenten la enfermedad con un intervalo de tiempo largo el uno del otro hace pensar que factores epigenéticos también afectan la suceptibilidad de la enfermedad. (para obtener una lista completa de las mutaciones encontradas para LHON, se puede buscar en MITOMAP, http://www.gen.emory.edu/mitomap.html).

1.2 Bioquímica

Todos los pasos bioquímicos del proceso oxidativo de la degradación de carbohidratos, grasas y aminoácidos culminan en la respiración celular, donde la energía de la oxidación lleva a la síntesis de ATP. La cadena respiratoria o cadena de transporte de electrones se encuentra en la membrana mitocondrial interna, la cual se puede dividir en cinco complejos enzimáticos separados, llamados complejos I, II, III, IV y V. Los primeros cuatro complejos son parte de la cadena de transporte de electrones y el complejo V cataliza la síntesis de ATP. Cada complejo acepta o dona electrones a transportadores como la coenzima Q (ubiquinona Q) y el citocromo C, los cuales pueden donar los electrones al siguiente transportador en la cadena con el objetivo de combinar el electrón con el oxígeno y los protones para formar agua y energía en forma de ATP (fosforilación oxidativa). El complejo I, el más frecuentemente afectado en LHON, cataliza dos procesos simultáneos: transfiere dos hidrogeniones (uno del NADH y otro de la matriz mitocondrial) a la ubiquinona y transfiere cuatro protones de la matriz al espacio intermembranoso. Por lo tanto el complejo 1 es una bomba de protones manejada por la energía resultante de la transferencia de electrones.

citocromo C oxidasa.

NADH →Complejo I→ Q →Complejo III→ Citocromo c→Complejo IV → H2O

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Complejo II

Las mutaciones asociadas a LHON son del tipo sentido equivocado, afectan los poli péptidos del complejo I, III y IV. Esto indica que la enfermedad es el resultado de un defecto en la cadena respiratoria12. Las mutaciones mitocondriales afectan los tejidos altamente dependientes del metabolismo oxidativo, tales como la retina, el SNC, el corazón y el riñón. En los pacientes con la mutación ND4/11778A se produce una reducción menos severa de la función del complejo I que en aquellos que poseen la ND1/3460 y se ha estudiado que el defecto puede afectar la interacción de las enzimas productoras del NADH con el complejo I y la afinidad del complejo I por la ubiquinona12,13. Se han hecho estudios para comprender la bioquímica de las células afectadas por las mutaciones que causan LHON, usando híbridos citoplasmáticos construidos con células rho0106 sin mitocondrias a las cuales se les introducen mitocondrias de individuos afectados. En estos estudios se ha concluido que las mutaciones de la posición 14484 producen una reducción en la transferencia de electrones y en la síntesis de ATP del complejo I14. En un estudio reciente se encontró que las mutaciones LHON alteran severamente la síntesis de ATP dependiente del complejo I y se observó que la mutación 11778 induce un desdoblamiento de la respiración en el híbrido, mientras que las mutaciones 3460 y la 14484 afectan la velocidad del consumo del oxígeno15. Las mutaciones que causan LHON también confieren un estímulo proapoptótico16. Los híbridos con la mutación 11778 tenían una reducción de un 40% en la respiración dependiente de la NADH dehidrogenasa y los portadores de la mutación 14459 tuvieron una reducción de un 39% en la actividad del complejo I17. El estrés oxidativo induce la apoptosis en las células portadoras de las mutaciones LHON18. Si se someten híbridos a un medio proapoptótico como la galactosa (que induce el estrés oxidativo), se evidencia una muerte desencadenada por el agotamiento rápido de ATP y mediada por el factor inductor de la apoptosis y la endonucleasa G19. Además se ha visto una disminución en las defensas antioxidantes (superóxido dismutasa, glutatión peroxidasa y glutatión reductasa) en las células portadoras de mutaciones LHON20. En los estudios con híbridos también se han encontrad lteraciones en el proceso

de transcripción; la aldosa reductasa se sobreexpresa, al igual que en la retinopatía diabética. El sorbitol que es uno de los productos de la aldosa red uctasa se vincula con el estrés osmótico, el estrés oxidativo y la neuropatía óptica. Si esto se confirma en los tejidos de los pacientes, los inhibidores de la aldosa reductasa podrían tener algún valor terapéutico en el fu-turo.

2. Neuropatía Óptica Hereditaria de Léber

Neuropatía óptica hereditaria de Leber (NOHL), también conocida como Atrofia Óptica de Leber (LOA), fue descrita por primera vez en 1871 como unapérdida súbita de la visión en los hombres jóvenes

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