Clinical and Ethical implications of mitochondrial gene transfer

Clinical and Ethical implications of mitochondrial gene transfer

Las enfermedades hereditarias causadas por mutaciones en el gen mtDNA afecta por lo menos a 1 de 5,000 – 10,000 niños, y esto está asociado con graves síntomas clínicos.  Se han propuesto técnicas para reemplazar el gen mtDNA en ovocitos y embriones para que la enfermedad no sea transmitida de los padres a los hijos. En este artículo se va a revisar la eficacia y seguridad de esto, y los problemas que podría traer.

TRASTORNOS DEL GEN MITOCONDRIAL

-Este trastorno viene del DNA del citoplasma dentro de la mitocondria (encargada de la respiración celular y producción de energía).

-Cada célula contiene miles de moléculas de DNA circular, codificando 37 genes (13 proteínas, 22tRNA y 2rRNA) necesario para la producción de energía a través de fosforilación oxidativa.

-El genoma mitocondrial es heredado solamente a través de la madre.

-Las mutaciones en el mtDNA pueden surgir en los ovocitos, causando la enfermedad mitocondrial de herencia materna en niños, o pueden ocurrir en tejidos somáticos durante el desarrollo y se acumulan con el envejecimiento.

-Los síntomas pueden variar, pero normalmente afectan órganos vitales como: cerebro, corazón, riñón, hígado, páncreas y músculos, dependiendo de el tipo de mutación específica, etc.

-La transmisión de las mutaciones de mtDNA que puede causar la enfermedad, es de 1 en 200 recién nacidos.

TÉCNICAS PARA EL REEMPLAZO DE mtDNA

-Un avance reciente prometedor en técnicas de reproducción asistida implica la sustitución eficiente de mtDNA mutante en ovocitos no fecundados o cigotos con mitocondrias normales de los donantes, lo cual permite que las mujeres portadoras de mutaciones de mtDNA, no lo hereden a sus hijos.

-Dos procedimientos de transferencia nuclear de microcirugía, denominado transferencia de huso mitótico (ST) y transferencia pronuclear (PNT) se han desarrollado.

ST

-El primer enfoque se lleva a cabo cuando el ovocito está maduro y el material de DNA se ensambla en cromosomas en la metafase, lo cual forma el huso meiótico.

El huso es aislado y trasplantado al citoplasma vacío de un ovocito no fertilizado donado el cual ha sido enucleado. El ovocito reconstruido, libre de mtDNA mutado, puede ser fertilizado y posteriormente trasplantado al paciente.

Se han hecho pruebas en un primate no humano, y se ha producido varios bebés vivos que tienen exclusivamente el mtDNA del donador. El crecimiento postnatal y el desarrollo de estos animales ha sido normal. El enfoque parece clínicamente relevante porque los ovocitos ST humanos son capaces de altas tasas de fertilización similares a los controles.

Es asegurado que el procedimiento ST no está asociado con ninguna anormalidad cromosómica.

PNT

-Se llevo a cabo inicialmente en un ratón, en donde se prueba la eficacia de PNT para prevenir la transmisión de mutaciones de mtDNA.  Alternatively, mtDNA replacement can be carried out by PNT, conducted at the one-celled embryo or zygote stage when pronuclei are visibly prominentSe lleva a cabo en embrión de una sola célula o en la fase de cigoto cuando los pronúcleos están visiblemente prominentes . La viabilidad de PNT también se ha probado en cigotos humanos fertilizados, en donde los embriones manipulados eran compatibles con el desarrollo a blastocitos.

SEGURIDAD Y EFICACIA DE REEMPLAZO DE mtDNA

-La seguridad y eficacia de las ARTs ha sido establecido a lo largo de muchos años de aplicación clínica sin mucha atención o dependencia de la investigación basada en animales, por no hablar de los ensayos clínicos controlados. Es evidente que el establecimiento de la seguridad y la eficacia de cualquier nueva tecnología, especialmente cuando involucra la terapia génica germinal, representa un reto importante. Varias observaciones pertinentes se citan a continuación.

*In the case of mitochondrial gene replacement, the possibility that the procedure might fail secondary to the co-transfer of mutated mtDNA bound to pronuclei or spindles during nuclear transfer has been evaluated in ST monkey offspring, human ST ESCs and human embryos post PNT (Tachibana, Sparman et al. 2009; Craven, Tuppen et al. 2010; Tachibana, Amato et al. 2013).

En el caso de sustitución de genes mitocondriales, la posibilidad de que el procedimiento pueda fallar secundario a la cotransferencia de mtDNA mutado…

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