Complejo Mayor De Histocompatibilidad

Introducción

El complejo principal de histocompatibilidad (MHC ó CPH) está conformado por un conjunto de genes cuyos productos son expresados en la superficie de las células del sistema inmune. La principal característica de estos genes es su elevado polimorfismo; esto es, la presencia de una gran cantidad de variaciones en cada uno de los individuos. La importancia fisiológica del MHC fue establecida casi dos décadas posteriores a su descubrimiento en 1940, cuando se observó su papel en la respuesta a inmunizaciones. Posteriormente se han descubierto múltiples funciones biológicas, entre las más importantes está la presentación antigénica, su papel en la inmunobiología del trasplante, la formación del repertorio de células T y la autoinmunidad.

Las moléculas del CMH, son de Clase I y clase II, y son las encargadas de presentarles a los Linfocitos T (principales células de la respuesta inmune) los antígenos o pequeños fragmentos de bacterias, virus y/o parásitos que infectan a los animales. Por ejemplo cuando un animal sufre una laringotraqueítis, el virus que la produce es fragmentado por las células del sistema inmune. Cuando los Linfocitos T reconocen éstos fragmentos dentro de una molécula de Histocompatibilidad, desencadenan la respuesta de defensa del organismo en contra de la infección. Las moléculas de clase I del CMH interactúan con los linfocitos CD8, mientras que las de clase II con los Linfocitos CD4. En el caso de estos últimos, la respuesta es en su mayoría a través de la producción de anticuerpos; los linfocitos CD8 en tanto, desencadenan una respuesta de activación y muerte de las células infectadas por otra vía.

Descubrimiento del MHC – HLA

El interés y la curiosidad respecto a este tema surgieron al observarse el rechazo a tejidos transplantados en ratones de laboratorio. En la década de 1940 George Snell y colaboradores realizaron estudios para analizar el rechazo a implantes entre ratones de distintas cepas y ratones de la misma cepa. Para realizar esto, primero debían crear cepas endogámicas, es decir, que posean la misma secuencia de ácidos nucleicos en todos los alelos del genoma, esto lo obtuvieron entrecruzando hermanos, y luego de veinte generaciones finalmente fue posible establecer cepas genéticamente idénticas.

Cuando se transplanta un tejido o un órgano, pueden ocurrir dos cosas, que el sistema inmunitario reaccione en contra de este y lleve al rechazo, o que sea aceptado.

En el experimento de Snell, cuando se realizaron injertos de piel entre las cepas endogámicas, el órgano fue aceptado. Mientras que en los injertos a las cepas distintas fueron rechazados. Este estudio nos lleva a la conclusión, que el reconocimiento de un tejido como propio o extraño es un carácter hereditario. Además que los genes encargados de esto varían de un individuo a otro. Esta idea seria atribuible al polimorfismo de los genes encargados del reconocimiento tisular. Cuando hablamos de polimorfismo, hacemos referencia al hecho que si bien, todos los ratones poseen los genes del reconocimiento de lo propio de lo extraño, existen variaciones entre cada cepa, es decir formas alternativas de expresarse, o variantes de una frecuencia estable dentro de una población. A este grupo de genes polimorficos, que determina la compatibilidad de tejidos entre individuos, se los denomino “genes de histocompatibilidad”.

En estudios posteriores se trató de ubicar que gen era el encargado del rechazo a injertos, y se descubrió que no era solo uno, al contrario era un grupo de genes. A este sector del genoma, que contiene los genes del reconocimiento de tejido se los denomino “Complejo mayor de histocompatibilidad” (MHC).

Durante más de 20 años, el único rol que se la asignaba al MHC era el de rechazo a injertos, esto era un problema para el entender de los inmunólogos, debido a que el transplante de tejidos no es un fenómeno natural, entonces, ¿para que el genoma se reservaría grandes segmentos génicos?

Durante las décadas de 1960 y 1970 se descubrió la gran importancia de los genes del MHC en las respuesta inmunitaria frente a antígenos proteicos, los genes encargados de estas respuestas se ubican en el MHC. De hecho, el MHC codifica diferentes moléculas que difieren en su capacidad para interactuar con los péptidos extraños.

En cuanto a los seres humanos, el descubrimiento del MHC humano, llamado HLA (Human leukocyte antigen ), se llevó a cabo a través de estudios de transfusiones sanguíneas y transplantes de órganos, ya que no se puede realizar en las personas los experimentos llevado a cabo con los ratones.

Jean Dausset, Jan Van Rood y colaboradores demostraron que los pacientes que rechazan los transplantes de riñón presentan elevadas concentraciones de anticuerpos en el suero dirigidos hacia los leucocitos del donante. A este suero que reacciona en contra de células de individuos alogenéticos (expresión de alelos diferentes) se lo conoce como aloantisuero, y se dice que contiene aloanticuerpos que están dirigidos contra los aloantígenos. Se supuso que, al igual que en los ratones estos eran genes polimorficos que variaban de un individuo a otro. Así se estudiaron a familias completas en busca de armar el mapa del locus del HLA.

Los primeros genes que se descubrieron, por técnicas exclusivamente serologícas, fueron HLA-A, HLA-B y HLA-C. Luego a través de técnicas de “Reacción leucocitaria mixta” (MLR) se vio que, los leucocitos del receptor reaccionaban frente a los leucocitos del donante. El primer gen que se identificó con esta técnica se encontraba adyacente al locus del HLA, por lo que se denominó HLA-D, luego se identificó a la molécula de este gen y se la bautizo HLA-DR (HLA-D related). Finalmente se descubrieron dos genes más y se los llamaron HLA-DQ y HLA-DP.

La nomenclatura internacional aceptada del MHC y de las proteínas que codifican se basa en la homología de la secuencia y la estructura, siendo aplicable a todos los vertebrados. Así los genes identificados en el rechazo a injertos en los ratones y los identificados serologicamente en humanos (HLA-A, HLA-B, HLA-C) se los agrupa bajo el nombre de genes de clase I del MHC, en tanto los genes de la respuesta inmunitaria de los ratones y los genes humanos detectados por MLR (HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR) se conocen como genes de clase II del MHC. Todos estos genes, se encuentran ubicados en el brazo corto del cromosoma 6 y se expresan de modo codominante. De esta manera amplia aún más la diversidad.

Actualmente se sabe que existen diferencias individuales respecto a los alelos del HLA y que son determinantes importantes de la reacción frente a tejidos extraños, así como en la activación linfocitaria.

Propiedades de los genes del CPH

 Los dos tipos

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