Conceptos básicos del metabolismo

Resumen: Conceptos básicos del metabolismo

Metabolismo

• Es la suma de todas las reacciones catalizadas por enzimas en un ser vivo, en donde participan las biomoléculas como aminoácidos, agua, carbohidratos, lípidos y ácidos nucleicos.
• Es una actividad coordinada y dinámica, sus reacciones se organizan en rutas metabólicas.

• Rutas anabólicas: sintetizan moléculas complejas a partir de precursores pequeños.
• Rutas catabólicas: degradan macromoléculas complejas a productos más pequeños → al degradarse las moléculas nutrientes en productos de desecho como CO2 y agua, la energía y el poder reductor se conservan en ATP y NADH.

• Catabolismo ocurre en 3 etapas:

• 1ra: macromoléculas se degradan a sus unidades componentes
• 2da: se degradan a acetil-coA
• 3ra: acetil-coA entra al ciclo de ácido cítrico → se liberan electrones (oxidación) que se transportan a la cadena respiratoria

• Anabolismo también ocurre en 3 etapas:

• 1ra: se produce acetil-coA
• 2da: acetil-coA produce unidades componentes
• 3ra: síntesis de macromoléculas

• Cualquier alteración al metabolismo lleva a la enfermedad o muerte.
• El metabolismo ocurre a nivel celular, mientras que la digestión ocurre en la luz del intestino.
• Metabolismo intermediario: intermedio de reacciones que dan al siguiente paso.
• Metabolito: compuesto intermedio metabólico.

[pic 1]

Energía

• Es la capacidad para realizar trabajo.
• Las células generan la mayoría de su energía medican las reacciones redox en las que se transfieren electrones. Cuantos más átomos de H posee una molécula, mas energía contiene.
• Siempre que se transfiere un electrón se pierde energía.
• Coenzimas: son moléculas pequeñas que se asocian a las enzimas y sirven como transportadoras de grupos pequeños.
• Los seres vivos difieren en las estrategias de adquirir la energía de su entorno:

• Autotrofos: usan CO2 como unica fuente de C.
• Fototrofos: usan la energía solar como fuente de energía.
• Heterotrofos: necesitan moléculas más complejas como fuente de C, obtiene su energía mediante la degradación de alimentos
• Quimiotrofos: utilizan reacciones redox como fuente de energía.

Metabolismo aerobio y anaerobio

• Los organismos usan distintas estrategias para producir energía:

• Anaerobios: solo crecen en ausencia de oxigeno. Utilizan procesos fermentadores para satisfacer sus requerimientos energéticos.
• Anaerobios tolerantes: poseen enzimas destoxificantes que les protegen de los productos tóxicos del oxigeno.
• Anaerobios facultativos: puede llevar a cabo su metabolismo en condición aeróbica y anaeróbica. Ejemplos →células musculares y esqueléticas
• Extremadamente anaerobios: no necesitan oxigeno para su metabolismo, sino que son tóxicos para la vida.
• Aerobios estrictos: requieren oxigeno para llevar a cabo su metabolismo y producir energía.

• En los eucariotas, los procesos bioquímicos ocurren dentro de la mitocondria.
• Los anaerobios facultativos y los aerobios estrictos emplean estos procesos:

• Ciclo del ácido cítrico: es la ruta central del metabolismo aerobio donde ocurre la oxidación de moléculas orgánicas a CO2 + reducción de coenzimas a NADH y FADH2
• Ruta de transporte de electrones: mecanismo en el cual los electrones se transfieren desde las coenzimas reducidas al O aceptor.
• Fosforilación oxidativa: la energía liberada por el transporte electrónico se captura en protones que activan la síntesis de ATP.

Resumen: Bioenergética

4.0 Conceptos

• La energía se define como la capacidad de realizar trabajo.
• Toda materia tiene energía.
• El trabajo celular lo realizan distintas maquinas moleculares como proteínas contráctiles, los complejos transportadores y las enzimas.
• Termodinámica: investigación de las transformaciones y movimientos de la energía
• Bioenergética: es la rama de la termodinámica que estudia las transformaciones energéticas en los seres vivos.

4.1 Termodinámica

• Leyes de la termodinámica

1. 1ra: La cantidad total de la energía del universo es constante. La energía no puede crearse ni destruirse, solo se transforma.
2. 2da: El desorden del universo aumenta siempre. Todos los procesos físicos o químicos solo se producen  espontáneamente cuando aumenta el desorden.

• La dirección y la cuantía a la que se producen reacciones bioquímicas es afectada por 3 factores:

1. Entalpía: contenido total de calor
2. Entropía: desorden del universo
3. Energía libre: energía disponible capaz de producir trabajo útil

• El conocimiento de las funciones termodinámicas permite predecir si una reacción es espontanea o no.
• Sistema: todo lo que se relación con la reacción
• Entorno: todo lo que rodea al sistema
• Trabajo: el desplazamiento o movimiento de un objeto por una fuerza
• La energía se transfiere en forma de calor cuando el sistema y su entorno tienen temperaturas diferentes. Puede transferirse al sistema o desde el sistema.
• A presión constante, la variación de entalpia (ΔH) de un sistema es igual al flujo de energía calorífica.

1. Exotérmico: ΔH es negativo, reacción espontánea → sistema libera calor al entorno
2. Endotérmico: ΔH es positivo, reacción no espontánea → sistema absorbe calor
3.  Isotérmico: no se intercambia calor con el entorno

4.2 Energía libre

• Es la función termodinámica más adecuada para predecir la espontaneidad de un proceso
• Para una reacción exotérmica, se libera calor y el valor de ΔS es negativo. Esto refleja que la reacción es espontanea o exergonica. Un proceso espontaneo disminuye su energía libre.
• De no ser espontaneo, se denomina una reacción endergonica.
• Si ΔG=0, el proceso se encuentra en equilibrio.

ΔS entorno = -ΔH/T   →   ΔG = ΔH – TΔS sistema

• Se define ΔGo para las reacciones a 298K y 1 atm de presión con todos los solutos a una [1.0M]
• La variación de energía libre está relacionada con la constante de equilibrio, Keq, cuando las velocidades de las reacciones son iguales.

Keq = [productos] / [reactivos]    →    ΔGo = -RT lnKeq

• En las reacciones acopladas, los valores de G son aditivos en cualquier secuencia de reacciones.

4.3 Función del ATP

[pic 2]

• ATP = adenosina trifosfato
• Es la moneda de intercambio de los seres vivos
• La hidrólisis del ATP proporciona de forma directa la energía para impulsar una variedad de reacciones endergonicas y procesos como:

• Biosíntesis de macromoléculas
• Transporte activo de sustancias a través de membranas celulares
• Trabajo mecánico como la contracción muscular

• Puede hidrolizarse para formar ADP y Pi (ortofosfato) o AMP y PPi (pirofosfato).
• Es un intermediario en el flujo de energía desde las moléculas de alimentos a las reacciones de biosíntesis del metabolismo.
• Dado que posee un potencial de transferencia de grupo fosfato, puede transportar grupos fosforilo desde compuestos ricos en energía a compuestos con menor energía. Esta característica no es singular, ya que otras biomoléculas pueden transferir grupos fosfatos a otros compuestos.
  

[pic 3]

• La hidrólisis de ATP considera factores que varían la energía libre:

• Repulsión electrostática: es reducida
• Hibridación de resonancia: productos de hidrólisis son más estables que ATP

• Electrones con muchas estructuras poseen menor energía que aquellos que pocas estructuras.

• Hidratación: otras moléculas pueden transferir grupos fosfato

[pic 4]

Resumen: Metabolismo de Carbohidratos

8.0 Conceptos

• Durante la glucolisis, se captura energía al convertirse 1 glucosa en 2 piruvato.
• El glucógeno se sintetiza por glucogénesis cuando hay hiperglicemia y se degrada por glucogenolisis.
• La glucosa puede sintetizarse a partir de precursores como lactato, glicerol y aminoácidos por medio de la gluconeogenesis.
• La ruta de las pentosas fosfato permite la conversión de glucosa-6-fosfato a ribosa-5-fosfato, donde se produce también NADPH, un agente reductor.
• Cuando las reservas de energía celular son bajas, la glucosa se degrada mediante glucolisis.
• La glucolisis es una ruta anfibólica, ya que opera como proceso anabólico y catabólico.

8.1 Glucolisis

• Es un proceso anaerobio cuyo propósito es producir energía en forma de ATP mediante la división y conversión de glucosa a 2 piruvato.
• Se producen 4 ATP y 2 NADH, aunque la producción neta por glucosa es 2 ATP y 0 NADH debido a que se consumen 2 ATP y 2 NADH en la fase 1.
• Consta de 10 reacciones:

1. Glucosa → Glu-6-P

• Hexoquinasa

• Inhibida por exceso de Glu-6-P y ATP

• Gasto de ATP
• Reacción irreversible y paso regulatorio
• Glucoquinasa realiza esta reacción cuando hay hiperglicemia
• Cuando baja la glucosa sanguínea, la glu-6-fosfatasa (enzima hepática) facilita la liberación del azúcar a la sangre

1. Glu-6-P → Fru-6-P

• Fosfoglucoisomerasa

1. Fru-6-P → Fru-1,6-BP

• Fosfofructoquinasa (PFK-1)

• Principal enzima reguladora de glucolisis
• Inhibida por concentraciones altas de ATP, citrato y acetil-CoA
• Activada por AMP, ADP y Fru-2,6-BP (sintetizado por PFK-2)

• PFK-2 es una enzima bifuncional

• Actua como fosfatasa en hipoglicemia en respuesta a glucagon
• Actua como quinasa en hiperglicemia en respuesta a insulina

• Gasto de ATP
• Reacción irreversible[pic 5]

1. Fru-1,6-BP → Dihidroxiacetona fosfato

• Aldolasa

1. DHAP → Gliceraldehido-3-P

• Triosafosfoisomerasa

1. Gliceraldehido-3-P → Glicerato-1,3-BP

• Gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa
• Fosforilacion a nivel de sustrato
• Reducción de NAD → NADH

1. Gli-1,3-BP → Gli-3-P

• Fosfogliceroquinasa
• Produce ATP

1. Glic-3-P → Gli-2-P

• Mutasa

1. Gli-2-P → Fosfoenolpiruvato

• Enolasa
• Ocurre tautomerizacion (interconversion entre ceto y enol)

1. Fosfoenolpiruvato → Piruvato

• Piruvato quinasa        

• Inhibida por ATP, citrato y acetil-CoA
• Activada por AMP, ADP y Fru-1,6-BP

• Reacción irreversible
• Produce ATP

• Destinos de piruvato:

1. Ciclo de acido cítrico o de Krebs (aeróbico)

• Piruvato → acetil-CoA → CO2 + H2O
• Catalizado por la piruvato deshidrogenasa

• Inhibida por el complejo de arsenio y mercurio junto al acido lipoico y por la deficiencia de tiamina (vitamina B1).
• Produce lactoacidosis en pacientes alcohólicos.

1. Fermentación láctica (anaeróbico)

• Puede separarse en 2 grupos

• Homolacticos: solo producen lactato
• Heterolacticos: producen ácidos orgánicos como leche

[pic 6]

1. Fermentación alcoholica (anaeróbico)

• Tiene lugar en levaduras y bacterias
• Clostridium acetobutylicum produce butanol

[pic 7]

8.2 Gluconeogénesis

• Formación de moléculas nuevas de glucosa a partir de precursores que no son carbohidratos:

1. Lactato

• Liberado por los eritrocitos y células que carecen de mitocondrias
• En ciclo de Cori, el lactato se libera por musculo durante el ejercicio
• Al transferir al hígado, se convierte en piruvato por lactato deshidrogenasa

[pic 8]

1. Glicerol

• Producto del metabolismo de grasas

[pic 9]

1. Cetoacidos (derivados de aminoácidos)

• De todos, la alanina es la más importante debido a que se forma a partir de piruvato en el musculo.
• En el hígado, la alanina se reconvierte en piruvato por la alanina transaminasa.
• El ciclo alanina-glucosa tiene varios fines:

• Reciclaje de cetoacidos entre musculo e hígado
• Transporte de NH4 al hígado, que convertirá el NH4 en urea

[pic 10]

• El cerebro y eritrocitos depende de la glucosa como fuente de energía.
• Ocurre cuando la glucosa sanguínea es baja y está agotado el glucógeno hepático.
• Es un proceso que consume energía, ya que requiere la hidrólisis de 6 enlaces fosfato.
• Ocurre simultáneamente con lipolisis y proteolisis
• Es el inverso de la glucolisis, aunque las 3 reacciones irreversibles se evitan mediante otras reacciones:

1. Piruvato → Oxaloacetato → Fosfoenolpiruvato (PEP)

• Catalizado por piruvato carboxilasa y PEP carboxiquinasa
• PC hidroliza ATP → ADP y PEP quinasa hidroliza GTP → GDP
• Piruvato carboxilasa es la principal enzima regulatoria
• PEP carboxiquinasa se encuentra en mitocondrias y citosol en humanos

1. Fru-1,6-BP → Fru-6-P

• Catalizado por fructosa-1,6-bifosfatasa

• Activada por citrato y ATP
• Inhibida por AMP y Fru-2,6-BP

1. Glu-6-P → Glucosa

• Catalizado por glucosa-6-fosfatasa
• Solo se encuentra en hígado y riñón

• El activador de la enzima que cataliza la reacción directa sirve como inhibidor de la enzima que cataliza la reacción inversa.
• La gluconeogenesis se regula mediante 4 enzimas:

1. PEP carboxiquinasa[pic 11]
2. Piruvato carboxilasa[pic 12]

• Activada por acetil-CoA, cortisol y adrenalina.

1. Fructosa-1,6-bifosfatasa

• Activada por ATP e inhibida por AMP y Fru-2,6-BP

1. Glucosa-6-fosfatasa

8.3 Ruta de Pentosas fosfato

• Ruta metabólica de oxidación de glucosa donde no se genera ATP llevada a cabo en el citosol.
• Sus productos principales son NADPH (antioxidante o agente reductor) y ribosa-5-fosfato (componente de nucleótidos y ácidos nucleicos)
• NADPH reduce el glutatión para evitar la oxidación de radicales libres.
• Se produce en el citoplasma en dos fases:

1. Oxidativa

• La conversión de Glu-6-P a Ribosa-5-P está acompañada de la producción de 2 moléculas de NADPH requeridas para la biosíntesis de lípidos y los mecanismos antioxidantes.
• Esta ruta es más activa en células que sintetizan grandes cantidades de lípidos como adipocitos, corteza suprarrenal, glándula mamaria e hígado.

1. No oxidativa

• Se produce la isomerización y condensación de varias moléculas de azúcar
• Tres intermediarios de este proceso son:

• Ribosa-5-fosfato
• Fructosa-6-fosfato
• Gliceraldehido-3-fosfato

8.4 Metabolismo de Azucares Importantes

1. Metabolismo de Fructosa:

• Sus fuentes son las frutas, miel y sacarosa.
• 2do carbohidrato más importante luego de la glucosa
• Puede entrar a glucolisis por 2 caminos:

1. En el hígado:

• Fru-1-P se convierte en dihidroxiacetona fosfato y gliceraldehido por la fructosa-1-fosfato aldolasa.
• Gliceraldehido-3-fosfato se produce a partir de gliceraldehido y ATP por la gliceraldehido quinasa.

[pic 13]

1. En el musculo y tejido adiposo:

[pic 14]

1. Metabolismo de galactosa:

• Galactosemia hereditaria está producida por la ausencia de la enzima galactosa-1-P uridiltransferasa.
• UDP-glucosa se puede utilizar en la síntesis de glucógeno o se convierte en glu-1-P por la UDP-glucosa pirofosforilasa.

[pic 15]

[pic 16][pic 17]

1. Metabolismo de la manosa:

[pic 18]

8.5 Metabolismo de Glucógeno

• Glucogénesis y glucogenolisis controladas por 3 hormonas:

• Insulina

• En  hiperglicemia, el páncreas libera insulina que tiene sus receptores en muchos tejidos.
• Produce una cascada de fosforilaciones, que tiene un efecto opuesto al del glucagon (AMPc).
• En hipoglicemia, inhibe la glucogenolisis y activa la glucogénesis.
• La insulina activa la captación de glucosa en diferentes tejidos excepto en cerebro e hígado.

• Glucagon

• En las células hepáticas estimula la glucogenolisis e inhibe la glucogenesis.
• La acción del glucagon se inicia varias horas después  de la comida.
• Se lleva a cabo en la membrana celular donde están sus receptores.
• Provoca la activacion de la enzima adenil ciclasa que convierte ATP en AMPc.

• Adrenalina

• El estrés emocional o  la agresión física provocan la liberación de adrenalina.
• La adrenalina estimula la glucogenolisis  e inhibe la  glucogénesis, tanto en hígado como en músculo.
• Se produce AMPc que provocara la misma cascada que la del glucagon.
• La adrenalina usa otros segundos mensajeros, entre ellos los iones calcio  e inositol trifosfato.

• Glucogénesis: síntesis de glucógeno llevado a cabo en hiperglicemia

• Se forma por dos mecanismos:

• Cuando la concentración sanguínea de glucosa es elevada
• Glucosa del alimento → lactato o alanina → glucógeno hepático

• Consta de los siguientes pasos:

• Sintesis de glucosa-1-P

[pic 19]

• Sintesis de UDP-glucosa

[pic 20]

• Sintesis de glucógeno requiere dos enzimas:

• Glucógeno sintasa

• Rompe el enlace ester de la UDP-glucosa y forma un enlace glucosidico α(1,4) entre la glucosa y el glucógeno.

• Amilo-α(1,4→1,6)-glucosil transferasa (enzima ramificante)

• Responsable de la síntesis de enlaces α(1,6) en el glucógeno.

• Glucogenolisis:

• Degradacion de glucógeno almacenado en hígado y musculo para mantener los niveles de glucosa entre degradación de glucógeno entre comidas, ejercicio y estrés.
• Requiere dos reacciones:

• Glucogeno fosforilasa

• Rompe los enlaces α(1,4) de las ramificaciones externas del glucógeno para dar glucosa-1-fosfato.

• α(1,6) glucosidasa (enzima desramificante)

• Elimina los puntos de ramificación del glucógeno hasta producir glucosa.

• Las enfermedades de almacenamiento de glucógeno se producen por defectos hereditarios de la síntesis o degradación del glucógeno.

• Enfermedad de Cori

• Ocasionada por la deficiencia de la enzima desramificante
• No pueden degradar el glucógeno
• Pacientes poseen hígados agrandados (hepatomegalia) y concentraciones sanguíneas de azúcar baja (hipoglicemia)

9.2 Ciclo de Acido Cítrico (de Krebs)

• Proceso aeróbico llevado a cabo en la mitocondria para liberar la energía almacenada en el grupo acetilo de acetil-CoA.
• Principal productor de energía en la célula.
• Su objetivo es producir electrones en:

• 3 pares de NADH (2.5 ATP)
• 1 par de FADH2 (1.5 ATP)

• Azul de metileno compite con FAD por electrones.

• Oxaloaceto (4C) se condensa con acetil-CoA (2C) para formar citrato (6C).
• La reacción neta es:

• Acetil-CoA + 3NAD + FAD + ADP + Pi → 2CO2 + 2H2O + 3NADH + FADH2 + ATP

[pic 21] [pic 22][pic 23]

• El piruvato se convierte en acetil-CoA por las enzimas del complejo de piruvato deshidrogenasa
• Este complejo consta de 3 enzimas:

[pic 24]

• Piruvato deshidrogenasa está regulada por 2 mecanismos:

• Inhibición por producto final

• Activada por NAD, CoA y AMP
• Inhibida por exceso de ATP y productos de la reacción acetil-CoA y NADH.

• Modificación covalente

• Glucógeno sintasa ligada a un fosfato.

• En obesos, el citrato sale de la mitocondria al citosol y convierte el exceso de carbohidratos, proteínas y lípidos en triglicéridos.

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