Enfermedad de Hisrchsprung

ENFERMEDAD DE HIRSCHSPRUNG

INCIDENCIA

• Recién Nacidos 1:5000.
• 70 – 80% en varones.
• Menos frecuente en raza negra.
• Casos familiares tienen mayor riesgo de padecerla.

FACTORES GENÉTICOS

Gen eliminado RET en cromosoma 10 puede ser la causa de EH. SIN EMBARGO, se sugiere más de un gen.

Origen multifactorial y patrón hereditario complejo.

El Modo de herencia Autosómico Dominante (AD) y la Penetrancia Incompleta que produce Aganglionosis en segmentos largos; sumados al modo Autosómico Recesivo (AR) o multifactorial provoquen la EH de segmentos cortos.

Tipos de EH

• Tipo I (EH del recto sigmoide): multifactorial o AR, y baja penetrancia.
• Tipo II (Aganglionosis hasta el ángulo esplénico): AD y penetrancia incompleta.

Hasta ahora se han identificado 3 genes y 3 localizaciones cromosómicas:

• Gen RET en cromosoma 10 (AD).
• Gen del Receptor de Endotelina B (gen EDNRB) en cromosoma 13 (AR).
• Gen de Endotelina 3 (EDN 3) en cromosoma 20 (AR).

FISIOPATOLOGIA

Es la falta de propagación de ondas de propulsión y una relajación anormal o ausente del Esfínter Anal Interno (EAI) por aganglionosis, hipoganglionosis o disganglionosis del intestino.

Reflejo Peristáltico

• Peristalsis: consiste en relajación refleja por debajo y contracción de capa muscular circular por arriba del bolo intraluminal. Además capa muscular longitudinal se contrae al mismo tiempo sobre contenido intestinal induciendo propagación aboral.
• Reflejo se genera por distensión del intestino y despolarización espontánea de las células marcapaso en las capas de músculo liso.
• Impulsos eléctricos viajan por neuronas colinérgicas hacia interneuronas en plexos submucoso y mientérico. Estas interneuronas son de origen no adrenérgico y no colinérgico (NANC) pero dependen de ATP, VIP y NO para inhibir músculo liso.
• Las células intersticiales de CAJAL regulan la función del músculo intestinal.
• NO (óxido nítrico) media relajación de músculo liso del tubo digestivo. Es idéntico a la Diaforasa de NAPDH y por tanto puede usarse como marcador diagnóstico de EH.
• La ausencia de neuronas productoras de NO es la causa de falta de relajación de intestino aganglionar.

Esfínter Anal Interno (EAI)

4 mecanismos neuronales lo regulan:

1. Estímulos excitatorios adrenérgicos alfa que mantienen el tono del esfínter.
2. Receptores inhibitorios adrenérgicos beta que relajan músculo liso.
3. Neuronas colinérgicas, cuya influencia no se comprende bien.
4. Neurona NANC que inducen relajación del EAI mediante NO, VIP y otras.

EH es el resultado de malformación compleja de Sistema Nervioso Intrínseco del Intestino, que incluye:

1. Ausencia de ganglios colinérgicos
2. Interneuronas NANC
3. Fibras nerviosos peptidérgicas y
4. Estructuras de tejido conjuntivo de pared intestinal.

Axones colinérgicos del plexo parasimpático sacro actúan con músculo liso para general contracción sin oposición.

ACh que se libera se inactiva por cantidad similar de acetilcolinesterasa (AChE). Por consiguiente, tinción para AChE puede ser muy útil para diagnóstico de EH. Sin embargo, 10% resultados equívocos.

Segmento aganglionar permanece en contracción continua y es incapaz de relajarse por falta de interneuronas NANC y NO, pero es elástico y capaz de producir cierta motilidad sin coordinación. Esto permite un grado de transporte fecal y puede ser razón por la que algunas veces enfermedad se diagnostique en etapa avanzada de vida.

Esto último también se aplica a pacientes con Hipoganglionosis y DNI (displasia neuronal intestinal).

Hipoganglionosis

• Casi siempre existe zona de hipoganglionosis proximal al segmento aganglionar de la EH.
• Se define como estrado en que número de células ganglionares disminuye en un factor de 10 y densidad de fibras nerviosas en factor de 5.
• Raro encontrar fibras positivas para AChE.
• En ocasiones, hipoganglionosis afecta sólo segmento corto y en otras todo el intestino.
• La relajación del EAI es inexistente o rudimentaria.

Inmadurez de las células ganglionares

• Pueden identificarse con tinción de DHL.
• Células nerviosas de ganglios inmaduros aún no desarrollan citoplasma que contenga Deshidrogenasa.
• Forma más confiable para madurez: Reacción de la Succinildeshidrogenasa (SDH). Su actividad es baja durante primeras semanas de vida.
• Su maduración demuestra que se requieren de 2 a 4 años para alcanzar la maduración completa de las células ganglionares.
• Relación de Hipoganglionosis + Inmadurez = Hipogenesia.

Displasia Neuronal Intestinal

Además de la aganglionosis e hipoganglionosis, hay maduración incompleta del plexo entérico o disganglionosis.

Se ha descrito como enfermedad obstructiva separada o que podía coexistir con EH.

• DNI Tipo A: malformación de la inervación adrenérgicas a los vasos sanguíneos.

DNI Tipo A: falta o inmadurez de inervación adrenérgica del plexo mientérico, vasos arteriales y mucosa. Es muy rara y se identifica en menos del 2% de todas las malformaciones neuronales intestinales.

• DNI Tipo B: afecta el plexo submucoso.

Diagnóstico de la Tipo B: presencia de ganglios gigantes que contienen de 7 a 10 o hasta 16 células ganglionares positivas para DHL.

Desmosis del Colon

• Se caracteriza por defecto o falta parcial de la red de tejido conjuntivo en pared muscular del intestino, afectando la propulsión.

Daño adquirido de células ganglionares

• La aganglionosis e hipoganglionosis adquiridas pueden ser de origen no vascular o vascular.
• Causas no vasculares de aganglionosis incluyen infección por Trypanosoma cruzi (Chagas), deficiencia de B1 e infecciones crónicas como TBC.
• Daño isquémico (origen vascular) se debe a irrigación insuficiente en segmento que se hizo descender quirúrgicamente, tensión en aporte arterial y venoso durante descenso o daño a vasos  mesentéricos.

Malformaciones relacionadas

Entre 11 a 30% y hasta un 48% de los niños con EH tienen malformaciones asociadas.

En orden de frecuencia: urogenitales (11%), cardiovasculares (6%). Digestivas (6%); un 8% adicional tiene catarata, coloboma, paladar hendido defectos y defectos en extremidades o cerebro.

Premadurez hasta en 10% de casos de EH.

Sindrome de Down

1. Asociado a EH en un 3%.
2. Incidencia es 4 veces mayor que población general.
3. Además de la trisomía 21: delección de cromosoma 2, 10 y 13; y trisomías 11 y 22.

Sindrome de Waardenburg

1. Waardenburg: anomalía de la pigmentación por el hecho de que células de la cresta dan lugar a melanocitos. Este síndrome incluye sordera y anormalidades faciales.
2. Shah-Waardenburg: combinación de Waardenburg + mutación de gen SOX 10.
3. Waardenburg es Autosómico Dominante.

Anomanlías relacionadas del intestino

• Atresia congénita del intestino delgado o grueso, íleo por meconio y ano imperforado se relacionan con algunas veces con la EH, hipoganglionosis y displasia neuronal intestinal.

Otras anomalías relacionadas

• Urogenitales con una frecuencia de 23%.
• Son frecuentes los problemas para micción en sujetos con dilatación rectal importante, ya que comprime cuello vesical, con obstrucción y megalocistis consecuente.
• Anomalías cardíacas de 2 a 8%.
• 12% de alteraciones oculares como microoftalmía y anoftalmía.

CUADRO CLÍNICO

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