Enfermedades Genéticas

Enfermedades Genéticas

Trastornos asociados a defectos en las proteínas estructurales

Síndromes de Ehlers-Danlos (SED)

Los SED comprenden un grupo de trastornos heterogéneos a nivel clínico y genético que se deben a defectos en la síntesis o la estructura del colágeno fibrilar. La síntesis de colágeno es un proceso complejo que se puede alterar por errores genéticos que afectan a uno de los numerosos genes del colágeno estructural o de las enzimas necesarias para la modificación del colágeno tras la traducción. Según las características clínicas y moleculares, se describen seis variantes de SED.

Cifoescoliosis – Es la forma autosómica recesiva de SED más frecuente Se debe a mutaciones de un gen que codifica la lisil hidroxilasa, una enzima necesaria para la hidroxilación de los residuos de lisina durante la síntesis del colágeno. Dado que la hidroxilisina resulta fundamental para la formación de enlaces cruzados en las fi bras de colágeno, la deficiencia de lisil hidroxilasa se traduce en la síntesis de un colágeno sin la estabilidad estructural normal. Es de herencia autosómica recesiva.

Vascular - Esta variante muestra heterogeneidad genética, porque se han descrito al menos tres mutaciones distintas que afectan al gen COL3A1 que codifica el colágeno de tipo III como responsables de esta variante. Algunas mutaciones afectan a la velocidad de síntesis de cadenas proα1 (III), otras a la secreción de procolágeno de tipo III y otras determinan la síntesis de un colágeno de tipo III con alteraciones estructurales. Es de herencia autosómica dominante.

Artrocalasia y la Dermatosparaxis – El defecto fundamental se localiza en la conversión del procolágeno de tipo I en colágeno. Lo que requiere rotura de los péptidos no colágenos en los extremos N y C terminales de la molécula de procolágeno, proceso que se realiza mediante peptidasas específicas para cada uno de los extremos. En la variante de tipo artrocalasia se ha localizado en mutaciones que afectan a los dos genes del colágeno de tipo I, COL1A1 y COL1A2. Formándose cadenas proα1 (I) y pro α2 (II) que resisten a la separación de los péptidos N terminales. Esta variante es de herencia autosómica dominante.

La variante de tipo dermatosparaxis se debe a mutaciones en los genes de la colágeno-N-peptidasa, esencial para la separación de los colágenos. En este caso, la deficiencia enzimática se asocia a una herencia de tipo recesivo.

Clásico - El análisis molecular de esta variante sugiere que pueden estar implicados genes distintos de los que codifican el colágeno en su patogenia. En un 30-50% de los pacientes con esta variante clásica se detectan mutaciones en los genes del colágeno de tipo V;  COL5A1 y COL5A2 . Es de herencia autosómica dominante.

En la variante hipermovilidad se desconocen los genes afectados.

Características clínicas

Como cabría esperar, los tejidos ricos en colágeno, como la piel, los ligamentos o las articulaciones, se afectan con frecuencia en la mayor parte de las variantes de SED. Dado que las fibras de colágeno anormales no tienen una fuerza tensil adecuada, la piel es hiperextensible y las articulaciones son hipermóviles. Estos rasgos permiten al paciente realizar contorsiones grotescas, como empujar el pulgar hacia atrás hasta alcanzarse el antebrazo o doblar la rodilla hacia delante hasta casi crear un ángulo recto. Sin embargo, existe una tendencia a sufrir luxaciones articulares. La piel es extremadamente distensible, frágil y vulnerable a los traumatismos. Las lesiones menores producen soluciones de continuidad y la reparación o intervención quirúrgica resulta difícil por la falta de fuerza tensil normal. El defecto básico del tejido conjuntivo puede ocasionar graves complicaciones internas, entre otras rotura del colon y de las arterias de gran calibre (SED vascular), fragilidad ocular con rotura de la córnea y desprendimiento de la retina (SED con cifoescoliosis) y hernia diafragmática (SED clásico).

Tratamiento

No existe cura específica para el síndrome de Ehlers-Danlos, así que los problemas y síntomas individuales se deben evaluar y atender de manera apropiada. Con frecuencia, se necesita fisioterapia o la evaluación de un médico especialista en medicina de rehabilitación.

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Figura1. Piel hiperelastica característica del síndrome.

Trastornos asociados a defectos en las proteínas receptoras

Hipercolesterolemia familiar

Es consecuencia de una mutación del gen que codifica el receptor para LDL, que está implicada en el transporte y metabolismo del colesterol. Como consecuencia de las alteraciones en el receptor, se pierde el control mediante retroalimentación y aumentan las concentraciones plasmáticas de colesterol. Los heterocigotos

con hipercolesterolemia familiar sólo tienen un 50% del número normal de receptores de alta afinidad para LDL, porque sólo tienen un gen normal. Como consecuencia de este defecto del transporte, se producen alteraciones del catabolismo de LDL por vías dependientes del receptor y se produce un incremento aproximadamente al doble de las concentraciones plasmáticas de LDL. Los homocigotos casi no presentan receptores normales para LDL en sus células y tienen unas concentraciones de LDL circulantes muy superiores. Además del defecto en la eliminación de LDL, tanto los homocigotos como los heterocigotos sintetizan más LDL. Las mutaciones en la hipercolesterolemia familiar se pueden clasificar en cinco grupos.

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