FACTOR DE NECROSIS TUMORAL ALFA (TNF-α) Y RECEPTOR

FACTOR DE NECROSIS TUMORAL ALFA (TNF-α) Y RECEPTOR (TNF-R1)

Palabras clave: Citoquina- proinflamatoria, sistema inmunológico, Factor de Necrosis tumoral Alfa (TNF-α), Receptor 1 de Factor de necrosis tumoral Alfa (TNFR1) , ECV, EAC, Aterosclerosis, inflamación, señalización intracelular.

RESUMEN

Las características de la citoquina- proinflamatoria del sistema inmunológico conocida como Factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) está implicada en diversas patologías, no solo por se citotoxicidad ya conocida en las enfermedades autoinmunes como la Artritis Reumatoidea (AR) sino también en el desarrollo de Enfermedades Cardiovasculares; en la Aterosclerosis, patología que afecta los mecanismos de autorregulación de la célula endotelial, y posterior endurecimiento de los vasos arteriales debido en gran parte a la inflamación generada a nivel local y posterior concentración de TNF-α, juegan un papel importante la activación de ambas cascadas de señalización intracelular del complejo TNF-a - TNF-R1 por lo que es indispensable conocer cómo funcionan estas moléculas de importancia biológica para así prevenir y/o tratar esta enfermedad que en la mayoría de casos resulta fatal.

INTRODUCCIÓN

El Factor de Necrosis Tumoral alfa (FNT-α) es una citoquina proinflamatoria y de defensa del huésped, cuya producción exagerada lleva a enfermedades inflamatorias(1) Esta proteína se señaliza a través de dos receptores: TNFR1 y TNFR2 (receptor uno y dos del factor de necrosis tumoral) en diversas células del organismo y del sistema inmunológico, activando la expresión de diversos genes involucrados con trastornos cardiovasculares. (2,3,4) Según la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la Organización Panamericana de la Salud (OPS) las patologías Cardiovasculares tienen un aumento repercutido alrededor del mundo, son la principal causa de morbilidad (5) Desde hace varias décadas se han desencadenado diversas enfermedades, como: La aterosclerosis, acumulación de placa grasosa que se espesa y endurece en las paredes arteriales, inhibe el flujo de sangre por las arterias a órganos y tejidos.(6) Por medio de campañas, la OMS y OPS han disminuido uno de los principales factores de riesgo, generando una mejor calidad de vida a la población ante la exposición a productos derivados del tabaco, ya que es responsable del 10% de todas las muertes ocasionadas por ECV(enfermedades cardiovasculares).

GENERALIDADES DEL TNF-ALFA

El Factor de necrosis tumoral, (Caquectina, Factor alfa de Necrosis Tumoral, Miembro 2 de la Superfamilia de ligandos de Factores de Necrosis Tumoral o TNF-alfa) (7) es una proteína de la familia de las citocinas liberadas por las células del sistema inmunitario, es sintetizada como una proteína de membrana (mTNF) de 233 aa que pesa 26 Kda dispuesta en monómeros estables que presenta actividad biológica, puede ser escindida por TACE (enzima convertidora del TNF) en su segunda forma, soluble (sTNF) de 157 aa con un peso de 17Kda, las funciones del TNF están mediadas por el homotrímero del (sTNFa) 51 KDa (ver figura 1), sin embargo, dicha forma puede ser disociada a bajas concentraciones perdiendo así su bioactividad.(8) El gen TNF-α se encuentra en el brazo corto del cromosoma 6, banda citogenética 21.3, y está conformado por su región promotora, cuatro exones, tres intrones y sus regiones no traducidas 5’ y 3’, al realizar el splicing de los 3 intrones (zonas no codificantes) resulta un transcrito maduro del TNF que tiene una longitud de 1722 nucleótidos, varios estudios han descrito polimorfismos funcionales en el gen, sin embargo la mayoría prevalecen en la región promotora del mismo.(9) Los protómeros de TNF están compuestos por dos láminas plegadas β antiparalelas con hebras antiparalelas de β, formando una estructura de β de 'jelly roll', típica de la familia de los ligandos de TNF.(10) El TNFa contiene 3 dominios funcionales, el dominio topológico citoplasmático que está situado del aminoácido 1 al 35, el dominio transmembrana helicoidal que sirve de anclaje de señal para la proteína de membrana tipo II ubicado en el aminoácido 36 al 56 y el dominio topológico extracelular ubicado del aminoácido 57 al 233. El sitio de unión al receptor; conocido por el nombre de epítopo, se encuentra en la secuencia de péptidos 81-88 del TNFa encontrado gracias al Anticuerpo monoclonal 3B10(11) y en los residuos 141-146 fué encontrado otro epítopo para TNFa gracias al anticuerpo Z12, sin embargo no se sabe a ciencia cierta si es de unión al receptor.(12) Esta proteína se encuentra ubicada en el núcleo y la translocación hacia la membrana ocurre durante su síntesis, sin embargo en la escisión por TACE la forma soluble (sTNFa) es secretada. Ademas, se produce principalmente por macrófagos, pero también se puede encontrar en otros tejidos como células linfoides, mastocitos, células endoteliales, fibroblastos y tejido neuronal, ejerce un papel mediador en la respuesta inflamatoria con una capacidad opcional de inducir apoptosis gracias a la interacción con sus receptores (TNFR1 y TNFR2)(13)

GENERALIDADES DEL TNF-R1

La superfamilia de receptores de TNF es muy extensa, podemos observar sus clasificaciones en la tabla (Tabla 1).

El TNF-alfa es reconocido como ligando por los receptores TNFR1 y TNFR2. El TNFR1, primer receptor de 55 κDa (otras nomenclaturas: TNF-Rl, TNF R1, TNFR 60, TNFR 55; CD120a, TNFRSF1A) y TNFR2 el segundo receptor de 75 κDa (otras nomenclaturas: TNF-Rll, TNFR2, TNFR 80, TNFR 75; CD120b, TNFRSF1B).(14) Ambos son glicoproteínas transmembrana con 4 dominios ricos en Cisteína (DRCs) en su región extracelular N- terminal y se unen TNF-α con alta afinidad.(15) Estos receptores del TNF-a se encuentran en las células mononucleares, la membrana sinovial, la sangre periférica y el líquido sinovial, existen también formas solubles de estos receptores que son escindidos de la membrana por acción de la enzima convertidora del TNF (TACE). La mayoría de los procesos celulares mediados por esta citocina requieren del TNFR-1. Ya que, la función del TNFR-2 no se conoce con exactitud pero parece potenciar las señales del TNF-α. incrementando la concentración de esta citocina en la vecindad del TNFR-1.(16) Por  esta razón nos centraremos en el TNFR1.

El TNFR1 está ubicado en el cromosoma 12, brazo corto y banda 13.31 de 455 aminoácidos de los cuales 29 aa funcionan como péptido señal, 182 aa se encuentran en la porción extracelular incluyendo el péptido señal (dominio topológico extracelular) y 161 aa dentro de esta porción son de unión al ligando, 21aa se encuentran  en la porción transmembranal de forma helicoidal (dominio transmembrana) (ver figura 2) y 223 aa en la región intracelular (dominio citoplasmático), además posee un dominio de muerte que regula la apoptosis. Cabe resaltar que ambos receptores pueden activar las vías de transducción de señales del factor nuclear kappa B (NF-kB) o de las cinasas activadas por proteínas mitogénicas. Estas opciones de múltiples señales permiten al TNF el promover una gran variedad de respuestas celulares, como la apoptosis en la proliferación celular, o la movilización de los leucocitos. (17) Se destaca el epítopo encontrado por el reconocimiento del anticuerpo antagonista 7H3 en el Receptor tipo 1 de forma soluble (sTNF-R1) este, se localiza en los residuos 143-148 del cuarto dominio rico en cisteína.(18) Cuando el TNF-a en forma de homotrímero  interactúa con el TNF-R1, este es inducido por parte del ligando a una trimerización para así poder iniciar la cascada de señalización. Cabe resaltar que el TNF-R1 solo es activo en forma de homotrímero. (22) (ver figura 2)

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