Hemoglobinopatias

ENFERMEDAD MOLECULAR

-Aquella que se debe basicamente a una mutacion; ya sea HEREDADA o ADQUIRIDA

¿Cuándo se produce una enfermedad GENETICA?

-Cuando una alteracion en el DNA de un gen esencial CAMBIA la cantidad, la funcion o ambas de los productos genicos (RNA Mensajero y la proteina)

 Trastornos monogenicos casi siempre se producen a consecuencia de mutaciones que alteran la funcion de una proteina.

EFECTOS DE LA MUTACION SOBRE LA FUNCION PROTEICA

Mutaciones (4 posibles efectos sobre la fx de proteinas)à Enfermedad

-La consecuencia MAS FRECUENTE de una mutacion, es la PERDIDA DE Fx de la proteína.

-Muchos trastornos relevantes se producen: -Ganancia de funcion , -Adquisicion de una nueva proteina por la proteina mutante -Expresion de un gen en un momento inadecuado (expresion heterocronica), en un lugar incorrecto (expresion ectopica) o en ambos.

àMUTACIONES CON PERDIDA DE Fx

-La perdida de Fx de un gen puede producirse como consecuencia de alteraciones en sus secuencias codificantes, reguladoras o criticas.

-La perdida de Fx de un gen puede producirse como consecuencia de alteraciones en sus secuencias codificantes, reguladoras o criticas.

àMUTACIONES CON GANANCIA DE Fx

-El aumento en la Fx de una proteina puede ser debido al incremento en la abundancia de la proteina, generalmente por la potenciacion de su expresion o de la de su gen analogo, o a un incremento en la capacidad de cada molecula proteica para realizar 1 o mas fx normales

Es clave determinar cuando una enfermedad se debe a una mutacion con ganancia de Fx debido a que el Tx de la enf. Va a ser distinto del de los trastornos originados por otros mecanismos

Ej. Mutaciones que aumentan una Fx normal de una proteina

à (Mutaciones de cambio de sentido) Hemoglobina Kempsey, bloquea la hemoglobina en su estado de alta afinidad con el Ox, reduciendo su intercambio en los tejidos

Ej. Mutaciones que incrementan la produccion de una proteina normal

à Trisomia 21, Familia de la enf. Alzheimer

àMUTACIONES CON APARICION DE PROPIEDADES NUEVAS

-Causadas por un cambio en la secuencia de aa que confiere a la proteina una propiedad nueva sin que necesariamente se alteren sus funciones normales.

-Ej. ANEMIA FALCIFORME

àSe debe a la sustitucion de un aa que no tiene efecto sobre la habilidad de la hemoglobina falciforme para transportar oxigeno.

à Sin embargo, al contrario que la hemoglobina normal, las cadenas de la hemoglobina falciforme se agregan cuando estan desoxigenadas y forman FIBRAS POLIMERICAS que deforman los eritrocitos.

àMUTACIONES ASOCIADAS A EXPRESION GENICA HETEROCRONICA O ECTOPICA

Son las que alteran las regiones reguladoras de un gen causando su expresion inadecuada en el tiempo o en el lugar. (Una de las enfermedades geneticas mas comunes, el cancer.)

àDe forma similar, algunas mutaciones en elementos reguladores de la HEMOGLOBINA originan una expresion en el adulto del gen de la γ-globina, que se suele expresar con VALORES ELEVADOS solo en la vida fetal.

àEstas mutaciones en el e gen de la γ-globina producen un fenotipo denominado persistencia hereditaria de la hemoglobina fetal

àCOMO ALTERAN LAS MUTACIONES LA FORMACION DE PROTEINAS BIOLOGICAMENTE NORMALES

Para desarrollar una proteina con actividad biologica, la informacion debe ser TRANSCRITA desde la secuencia de NUCLEOTIDOS del gen al mRNA. Posteriormete, TRADUCIDA a un polipeptido, que despues sufrira etapas progeresivas de maduracion.

Las mutaciones pueden alterar cualquiera de estos pasos.

Las alteraciones en 5 de estas fases quedan ilustradas por diversas HEMOGLOBINOPATIAS

àHEMOGLOBINAS

Las HEMOGLOBINOPATIAS, son los trastornos MONOGENICOS mas frecuentes y causan una importante morbilidad.

La OMS ha estimado que mas del 5% de la poblacion mundial es portadora de genes de trastornos de la hemoglobina clinicamente importantes.

Estructura y funcion de la hemoglobina

Es el transportador de Oxigeno en los globulos rojos de los vertebrados.

La molecula contiene 4 subunidades: 2 cadenas α y 2 cadenas β

Cada subunidad esta compuesta de una cadena polipeptidica: LA GLOBINA

Y un grupo prostetico: EL HEMO; pigmento que contiene hierro que se combina con oxigeno y proporciona a la molecula su habilidad para transportar oxigeno.

La molecula se compone de 2 tipos de cadenas polipeptidicas diferentes.

En la hemoglobina normal (Hemoglobina A o Hb A) Estas cadenas de globina se llaman α y β

Las 4 cadenas estan plegadas y adosadas formando un TETRAMERO GLOBULAR

α globina, tiene 141 aa y la β 146. las cadenas se parecen mucho, tanto en la secuencia de aa (estructura primaria) como en su configuracion tridimensional (estructura terciaria)

Una mutacion que altere la conformacion de la globina, que sustituya aa o modifique el parazon hidrofobico

– que impide que el agua entre en el interior de la molecula- reemplazando uno de los residuos no polares, es probable que cause HEMOGLOBINOPATIA

àDosis genica, ontogenia y enfermedad clinica

Las diferencias en la dosis genica (4 genes de α-globina y 2 de β-globina por genoma diploide) y en la ontogenia de las globinas α y β son importantes para entender la patogenia de muchas hemoglobinopatias.

Es mas problable que las mutaciones en el gen de la β- globina causen enfermedades debido a que una sola mutacion afecta al 50% de las cadenas β

Mientras que una mutacion de la cadena α afecta solo 25% de las cadenas α.

Las mutaciones de la β-globina NO TIENEN CONSECUENCIAS PRENATALES porque la γ-globina es la mas importante del grupo de las β-globinas antes del nacimiento , y la Hb F (Hemoglobina Fetal) constituye ¾ partes de la hemoglobina total a termino.

Dado que las cadenas α son los unicos componentes del grupo de las α entre todas las hemoglobinas exisitentes 6 semanas despues de la concepcion, las mutaciones de la misma, causan ENFERMEDADES GRAVES, tanto en la vida fetal como en la posnatal.

HEMOGLOBINOPATIAS

Pueden clasificarse en 3 grandes grupos, dependiendo de si la mutacion altera la PROTEINA de la GLOBINA, su SINTESIS, o el CAMBIO DE GLOBINAS durante el desarrollo embrionario.

1. Variantes estructurales que alteran el polipeptido de la globina sin influir en su grado de sintensis.

2. Talasemias, en las que se produce una reduccion de la sisntesis de una o mas de las cadenas de globina, que origina un desequilibrio en las cantidades relativas

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