Información científica covid 19

INFORMACIÓN CIENTÍFICA-TÉCNICA

Enfermedad por coronavirus, COVID-19

 Actualización, 28 de agosto 2020

 Información científica-técnica.

 Enfermedad por coronavirus

COVID-19 28 de agosto de 2020 2

 Índice 1. Información epidemiológica .......................................................................................................... 5

 1.1. Descripción epidemiológica ........................................................................................................ 5

 1.2. Fuente de infección..................................................................................................................... 5

1.3. Transmisión................................................................................................................................. 6 1.3.1. Mecanismo de transmisión animal-humano ........................................................................... 6

1.3.2. Mecanismo de transmisión humano-humano......................................................................... 6

 1.3.3. Inactivación de SARS-CoV-2 ..................................................................................................... 8

 1.3.4. Periodo de incubación e intervalo serial. Transmisión a partir de casos asintomáticos. ........ 8

 1.3.6. Tasa de ataque secundario .................................................................................................... 10

 1.3.7. Número básico (R0) y efectivo (Re) de reproducción ............................................................ 10

 1.3.8. Periodo infectivo: aproximación desde las diversas técnicas de laboratorio y la epidemiología................................................................................................................................... 11

 1.3.9. Generación de inmunidad. Anticuerpos neutralizantes, inmunidad celular y técnicas serológicas........................................................................................................................................ 14

1.4. Distribución por edad y sexo..................................................................................................... 16

1.5. Gravedad................................................................................................................................... 18 1.6 Letalidad.............................................................................................................................. 18

2. Información microbiológica ......................................................................................................... 20 2.1 Características generales de los coronavirus............................................................................. 20 2.2. Características de SARS-CoV-2 .................................................................................................. 21 2.3. Variantes y filogenia.................................................................................................................. 22 2.4. Fisiopatología ............................................................................................................................ 24 2.4.1 Interacción con el sistema renina-angiotensina-aldosterona................................................. 24 2.4.2 Interacción con el sistema inmunitario................................................................................... 24 2.4.2 Interacción con la coagulación y el sistema microvascular.................................................... 25 2.5. Estacionalidad ........................................................................................................................... 26 Información científica-técnica. Enfermedad por coronavirus, COVID-19 28 de agosto de 2020 3 3. Información sobre la enfermedad ............................................................................................... 27 3.1 Casos asintomáticos................................................................................................................... 27 3.2. Sintomatología .......................................................................................................................... 27 3.2.1. Características de los casos hospitalizados............................................................................ 28 3.3. Evolución clínica ........................................................................................................................ 28 3.3.1. Curso clínico ........................................................................................................................... 28 3.3.2. Comorbilidades ...................................................................................................................... 30 3.3.3. Marcadores de gravedad ....................................................................................................... 31 3.3.4. Complicaciones clínicas.......................................................................................................... 33 3.3.5. Reinfecciones y recurrencias.................................................................................................. 28 3.3.6. Secuelas.................................................................................................................................. 34 3.3.7. Factores asociados con la mortalidad.................................................................................... 35 3.4. COVID-19 en distintos grupos de personas............................................................................... 35 3.4.1. Personas mayores.................................................................................................................. 35 3.4.2. Enfermedades cardiovasculares e hipertensión arterial........................................................ 36 3.4.3. Diabetes ................................................................................................................................. 37 3.4.4. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica ........................................................................... 37 3.4.5. Cáncer..................................................................................................................................... 38 3.4.6. Inmunodepresión................................................................................................................... 38 3.4.7. Mujeres embarazadas y neonatos......................................................................................... 39 3.4.8. Otras enfermedades crónicas................................................................................................ 42 3.4.9. Tabaco .................................................................................................................................... 42 3.4.10. Obesidad .............................................................................................................................. 42 3.4.11. Niños y adolescentes............................................................................................................ 43 3.4.12. Personas con enfermedades mentales................................................................................ 45 3.5. Transmisión de SARS-CoV-2 en diferentes entornos................................................................ 46 Información científica-técnica. Enfermedad por coronavirus, COVID-19 28 de agosto de 2020 4 3.5.1. Centros socio-sanitarios de mayores..................................................................................... 46 3.5.2. Entornos laborales ................................................................................................................. 47 3.5.3. Centros sanitarios................................................................................................................... 48 3.5.4. Escuelas.................................................................................................................................. 49 3.5.5. Población socialmente vulnerable ......................................................................................... 50 4. Desarrollo de vacunas frente a SARS-CoV-2 ................................................................................ 51 4. Bibliografía ................................................................................................................................... 54 Información científica-técnica. Enfermedad por coronavirus, COVID-19 28 de agosto de 2020 5 1. Información epidemiológica 1.1. Descripción epidemiológica El 31 de diciembre de 2019, la Comisión Municipal de Salud y Sanidad de Wuhan (provincia de Hubei, China) informó sobre un grupo de 27 casos de neumonía de etiología desconocida, con una exposición común a un mercado mayorista de marisco, pescado y animales vivos en la ciudad de Wuhan, incluyendo siete casos graves. El inicio de los síntomas del primer caso fue el 8 de diciembre de 2019. El 7 de enero de 2020, las autoridades chinas identificaron como agente causante del brote un nuevo tipo de virus de la familia Coronaviridae que posteriormente ha sido denominado SARS-CoV-2, cuya secuencia genética fue compartida por las autoridades chinas el 12 de enero (1). El día 11 de marzo, la OMS declaró la pandemia mundial. Desde el inicio de la epidemia la fecha de este informe se han alcanzado más de 24 millones de casos notificados en todo el mundo y más de 400.000 casos en España. Los coronavirus son una familia de virus que causan infección en los seres humanos y en una variedad de animales, incluyendo aves y mamíferos como camellos, gatos y murciélagos. Se trata de una enfermedad zoonótica, lo que significa que pueden transmitirse de los animales a los humanos (2). Los coronavirus que afectan al ser humano (HCoV) pueden producir cuadros clínicos que van desde el resfriado común con patrón estacional en invierno hasta otros más graves como los producidos por los virus del Síndrome Respiratorio Agudo Grave (por sus siglas en inglés, SARS) y del Síndrome Respiratorio de Oriente Próximo (MERS-CoV) (3). En concreto, el SARS-CoV-1 en 2003 ocasionó más de 8.000 casos en 27 países y una letalidad de 10% y desde entonces no se ha vuelto a detectar en humanos. Desde 2012 se han notificado más de 2.500 casos de MERS-CoV en 27 países (aunque la mayoría de los casos se han detectado en Arabia Saudí), con una letalidad de 34%. 1.2. Fuente de infección Igual que en otros brotes causados por coronavirus, la fuente primaria más probable de la enfermedad producida por el SARS-CoV-2 es de origen animal. En este momento se desconoce cuál es el reservorio natural y el posible transmisor del virus a los humanos, puesto que no se ha podido detectar en ningún animal vinculado con el momento y el lugar de origen de la pandemia (4,5). En lo que respecta a su posible origen ancestral (6,7), el virus más cercano es el Bat CoV RATG13, aislado años antes de un murciélago de herradura en Yunnan, al sureste de China. Los murciélagos, por otra parte, albergan gran diversidad de coronavirus. Por esta razón, la hipótesis más aceptada actualmente sobre el origen ancestral del SARS-CoV-2 es la de que un virus de murciélago haya podido evolucionar hacia el SARS-CoV-2 a través de hospedadores intermediarios. El hallazgo de coronavirus muy relacionado en pangolines decomisados por la policía en las provincias chinas de Guangxi y Guangdong ha llevado a sugerir que estos animales pudiesen ser dicho huésped intermediario (6), aunque la posición filogenética de la secuencia de Información científica-técnica. Enfermedad por coronavirus, COVID-19 28 de agosto de 2020 6 estos virus no es del todo compatible con esta hipótesis. Aún son necesarios estudios adicionales sobre diversidad de coronavirus en fauna para aclarar estas cuestiones. 1.3. Transmisión 1.3.1. Mecanismo de transmisión animal-humano El modo en el que pudo transmitirse el virus de la fuente animal a los primeros casos humanos es desconocido. Todo apunta al contacto directo con los animales infectados o sus secreciones. En estudios realizados en modelos animales con otros coronavirus se ha observado tropismo por las células de diferentes órganos y sistemas produciendo principalmente cuadros respiratorios y gastrointestinales (7), lo que podría indicar que la transmisión del animal a humanos pudiera ser a través de secreciones respiratorias y/o material procedente del aparato digestivo. Respecto a la afectación de animales de compañía, se ha detectado RNA viral en dos perros en Hong-Kong y un gato en Bélgica, con síntomas respiratorios y digestivos, que vivía con una persona enferma de COVID-19 (8). Se ha observado en estudios experimentales la infección en gatos y hurones, con replicación activa del virus en vías respiratorias, que también se observó con mucha menor intensidad en perros. En cerdos, gallinas y patos no se observó replicación activa del virus tras la inoculación experimental (9,10). Por otra parte en la ciudad de Wuhan se analizó una muestra de 102 gatos obtenida después del inicio del brote, y 14% tenían anticuerpos frente a SARS-CoV-2. Los gatos que habían estado en contacto con personas enfermas de COVID-19 tenían títulos más altos que los gatos callejeros (11). Tras estos estudios, se concluye que es posible la transmisión humano-gato, y también existe la posibilidad de transmisión gato-gato y entre hurones. También se ha detectado enfermedad en tigres y leones de zoológicos y en hamsters (12). Por último, en las autoridades holandesas comunicaron el 27 de abril de 2020 la detección de genoma del virus SARS-CoV-2 en dos explotaciones de visones en la provincia de Noord Brabant, tras la observación de una alta mortalidad de los animales con clínica respiratoria y digestiva. Posteriormente se pudo constatar la infección de dos trabajadores de las granjas afectadas en los que se atribuyó transmisión desde los visones enfermos (11). En España se ha detectado hasta el momento un caso de infección por SARS-CoV-2 en un gato, que convivía con personas con COVID-19 (13) y un brote importante en una explotación de visones con una posible transmisión desde los animales a dos trabajadores de la granja (14). En resumen, los hurones, los felinos (gatos, tigres y leones), los visones y los hamsters son susceptibles a la infección y pueden desarrollar la enfermedad y también los perros en mucha menor medida. En este momento hay muy pocos casos descritos de posible transmisión desde los animales a los humanos por lo que no parece que la enfermedad en animales tenga una gran contribución en la epidemia (15,16). 1.3.2. Mecanismo de transmisión humano-humano La vía de transmisión entre humanos se considera similar a la descrita para otros coronavirus a través de las secreciones de personas infectadas, principalmente por contacto directo con gotas respiratorias de más de 5 micras (capaces de transmitirse a distancias de hasta 2 metros) y las manos o los fómites contaminados con estas secreciones seguido del contacto con la mucosa de la boca, nariz u ojos (17). El SARS-CoV-2 se ha detectado en secreciones nasofaríngea, incluyendo la saliva (18). Información científica-técnica. Enfermedad por coronavirus, COVID-19 28 de agosto de 2020 7 En estudios experimentales con altos inóculos (104 -107 copias de RNA viral) de SARS-CoV-2 (mucho mayores de lo que contiene una gota de secreción respiratoria tras la tos o el estornudo), se pudo identificar virus viable en superficies de cobre, cartón, acero inoxidable, y plástico a las 4, 24, 48 y 72 horas, respectivamente a 21-23 ºC y con 40% de humedad relativa (19). En otro experimento similar, a 22 ºC y 60% de humedad, se dejó de detectar el virus tras 3 horas sobre superficie de papel (de imprimir o pañuelo de papel), tras 1 a 2 días sobre madera, ropa o vidrio y más de 4 días sobre acero inoxidable, plástico, billetes de dinero y mascarillas quirúrgicas (20). No existen estudios experimentales que traten de emular las condiciones naturales utilizando un inóculo similar al que se encuentra en las gotas respiratorias (por similitud con el virus de Influenza se calcula del orden de 10-100 copias de RNA), por lo que realmente se desconoce el tiempo en el que las superficies permanecerán contaminadas tras haber estado en contacto con las secreciones respiratorias de un enfermo (21,22). Hasta el momento no se ha descrito ningún caso por transmisión exclusiva a través de fómites (23) Recientemente se ha demostrado, en condiciones experimentales, la viabilidad de SARS-CoV-2 durante tres horas en aerosoles, con una semivida media de 1,1 horas (IC 95% 0,64-2,64). Estos resultados son similares a los obtenidos con el SARS-CoV-1 (24). Del mismo modo, se ha podido detectar el virus en algunas muestras de aire en dos hospitales de Wuhan, a diferentes concentraciones. Si bien la mayoría de las muestras fueron negativas o el virus se detectó en concentraciones muy bajas (menos de 3 copias RNA/m3 ) en algunos lugares se detectó a mayor concentración: en los baños de pacientes (19 copias RNA/m3 ) y en las habitaciones designadas para retirar el EPI de los sanitarios (18-42 copias RNA/m3 ). Tras aumentar la limpieza de los baños y reducir el número de personal sanitario usando las habitaciones, se redujeron los contajes. Se desconoce el significado de estos hallazgos y si la cantidad detectada puede ser infectiva (25). En otros contextos, no se ha podido detectar SARS-CoV-2 en muestras de aire tomada a 10 centímetros de la boca de una persona infectada con cargas virales entorno a 106 copias de RNA/ml en nasofaringe y oro faringe, a la que se pidió que tosiera, ni en muestras de aire de las habitaciones de tres pacientes hospitalizados (26,27). En un restaurante en China se simuló con gases la circulación de aire en la zona del salón donde un caso supuestamente transmitió la infección a varios contactos expuestos, a diferencia de otra zona en la que no circulaba el aire, lo que apoya, en este brote, la transmisión a través de aerosoles con partículas de pequeño tamaño (28). En este brote, así como otros descritos en coros o gimnasios, la contribución de la transmisión por aerosoles pudo estar combinada con la transmisión con gotas, por lo que fuera del contexto sanitario en el que se generen aerosoles por medio de maniobras concretas, la contribución de esta vía se considera baja (23). Aunque a menudo se ha detectado el genoma y algunas veces el virus infectivo en heces y orina de personas enfermas, la trasmisión a través de las heces y orina es otra hipótesis para la cual no existe evidencia en esta epidemia hasta la fecha (4,23,29,30). Las manifestaciones clínicas gastrointestinales, aunque presentes, no son demasiado frecuentes en los casos de COVID-19 (31), lo que indicaría que esta vía de transmisión, en caso de existir, tendría un impacto menor en la evolución de la epidemia. La transmisión de la madre al hijo en los casos en los que ocurre, se produce por el contacto estrecho entre ellos tras el nacimiento (32). La transmisión vertical del SARS-CoV-2, en principio Información científica-técnica. Enfermedad por coronavirus, COVID-19 28 de agosto de 2020 8 sería poco probable, aunque se han observado algunos casos en los que parece que sería posible (33,34). En algunos estudios de ha intentado detectar el virus sin éxito en muestras de líquido amniótico, cordón umbilical y leche materna (35,36). En otro estudio se puedo detectar RNA viral en leche materna, a la vez que se produjo la infección perinatal del neonato tras la infección de la madre. No se ha podido demostrar la presencia de virus viables en la leche en este caso ni que esta infección se produjera por la lactancia (37). SARS-CoV-2 se ha buscado en semen sin que, en general, se haya encontrado aunque en un número pequeño de pacientes se logró detectar en la fase aguda de la enfermedad y los primeros días de convalecencia (38–40). Este hallazgo no significa que la infección se pueda transmitir vía sexual, ya que no se ha demostrado la viabilidad del virus en semen ni hay ningún caso en el que se hayan descartado otras posibilidades de transmisión. Se considera que el riesgo de transmisión de SARS-CoV-2 a través de la sangre o hemoderivados es muy bajo. Por un parte, la carga viral de las personas con viremia es muy baja, y por otro, hasta el momento no se ha documentado ningún caso (23). 1.3.3. Inactivación de SARS-CoV-2 Los coronavirus humanos (no SARS-CoV-2) se inactivan de forma eficiente en presencia de etanol al 62-71%, hipoclorito de sodio 0,1-0,5% y glutaraldehido 2%, con una reducción de 2-4 log10 tras 1 minuto de exposición, mientras que cloruro de benzalconio al 0,04%, hipoclorito de sodio al 0,06% y orto-ftaladehído al 0,05% serían menos efectivos (22,41).En condiciones experimentales, el SARS-CoV-2 se redujo en 4-6 log10 a los 5 minutos de aplicar lejía casera en concentraciones de 1:49 y 1:99, etanol 70%, povidona yodada 7,5%, cloroxylenol 0,05%, clorhexidina 0,05%, cloruro de benzalconio 0,1%, y solución de jabón líquido en concentración de 1:49 (42). En un hospital de Singapur, tras la limpieza dos veces al día de las superficies con 5000 ppm de sodio dicloroisocianurato y del suelo 1 vez al día con 1000 ppm de sodio dicloroisocianurato, el virus no se pudo detectar en ninguna muestra de las habitaciones de dos pacientes, mientras que en otra habitación, en la que el muestreo se realizó antes de la limpieza, el virus se detectó en 13 de 15 superficies analizadas (26) . Se ha demostrado la termolabilidad del virus in vitro. Cuando se mantiene en un medio líquido (a una concentración de 106.8 DITC50), SARS-CoV-2 es muy estable a 4ºC (tras 14 días de incubación sólo baja 10 veces el título). Se obtiene una reducción de 1000 veces en el título tras 7 días, 1 día, 10 minutos y un minuto a temperaturas de incubación de 22ºC, 37ºC, 56ºC y 70ºC, respectivamente (42). Sin embargo en condiciones experimentales, el SARS-CoV-2 se mantiene estable, prácticamente sin modificaciones a los 60 minutos a distintas condiciones de pH desde 3 a 10 (42) 1.3.4. Periodo de incubación e intervalo serial. Transmisión a partir de casos asintomáticos. El periodo de incubación mediano es de 5-6 días, con un rango de 1 a 14 días. El 97,5% de los casos sintomáticos se desarrollan en los 11,5 días tras la exposición (4,43,44). Información científica-técnica. Enfermedad por coronavirus, COVID-19 28 de agosto de 2020 9 El intervalo serial medio en numerosas observaciones epidemiológicas ha resultado menor que el periodo de incubación (Figura 1). Sobre la base de estas observaciones y los casos detectados en los estudios exhaustivos de contactos (27, 29, 30–33), actualmente se considera que la transmisión de la infección comienza 1-2 días antes del inicio de síntomas (49,50). Se desconoce si la intensidad de la transmisión a partir de personas asintomáticas será igual que a partir de personas con síntomas, aunque la carga viral detectada los casos asintomáticos es similar a la de otros casos sintomáticos y se ha llegado a cultivar virus hasta 6 días antes del desarrollo de síntomas (45,51,52). En modelizaciones basadas en los brotes epidémicos de Singapur y Tiajin (China), se han estimado proporciones de transmisión a partir de casos presintomáticos de 45% (IC95% 32-67) y 62% (IC95% 50-76) respectivamente (53). En un estudio de contactos se identificaron 7 parejas de caso índice y caso secundario y se estimó que el 44% (IC 95% 25-69%) de los casos secundarios se habían infectado en el periodo pre-sintomático de sus casos índice (54). 1.3.5. Duración de la enfermedad El tiempo medio desde el inicio de los síntomas hasta la recuperación es de 2 semanas cuando la enfermedad ha sido leve y 3-6 semanas cuando ha sido grave o crítica. El tiempo entre el inicio de síntomas hasta la instauración de síntomas graves como la hipoxemia es de 1 semana, y de 2-8 semanas hasta que se produce el fallecimiento (4). Hay un porcentaje de personas que describen síntomas prolongados y recurrentes, durante meses, aunque de momento no hay cohortes de casos que describan claramente la evolución de la enfermedad (55). Figura 1. Comparación de periodo de incubación con el intervalo serial en estudios que estimaron ambos valores *Período de incubación e intervalo serial valores medios; **Período de incubación mediano e intervalo serial medio; *** Período de incubación e intervalo serial valores medianos Fuente: elaboración propia con datos de diferentes autores: Wen, Bi, Ma, Tindale, Ping y Li (9,55– 59). Información científica-técnica. Enfermedad por coronavirus, COVID-19 28 de agosto de 2020 10 1.3.6. Tasa de ataque secundario La tasa de ataque secundario varía según el contexto en el que se produzca la transmisión. En general se puede decir que en ambientes cerrados, con mucho contacto interpersonal la transmisión es mayor: convivientes familiares, eventos sociales y centros sociosanitarios residenciales. En China, la transmisión predominante fue la intrafamiliar, incluyendo amigos con un íntimo contacto con los casos: entre el 78 y el 85% ocurrieron de esta manera (4) con una contagiosidad intensa persona-persona. En las agrupaciones de casos en familias en la provincia de Guandong y Sichuan, la tasa de ataque secundario intrafamiliar se estimó entre el 3 y el 10% (4). De forma similar en los casos detectados en EEUU, se ha encontrado que esta tasa es de 0,45% (IC95%: 0,12%–1,6%) entre contactos próximos y de un 10,5% (IC95%: 2,9%–31,4%) para convivientes de una misma familia (60). Del mismo modo, en Corea del Sur se han observado tasas de ataque secundario de 0,55% (IC95%: 0,31%-1,96%), que aumenta hasta el 7,6% (95% CI 3,7–14,26) al considerar tan solo los contactos en domicilio. No todos los casos iniciales dieron lugar al mismo número de contactos, siendo el mínimo de 2 y el máximo de 649 (61). Por otro lado, en otro estudio en que se describen 9 series de infecciones secundarias como consecuencia de eventos sociales de corta duración (una comida o una visita corta) en China y otros países, el valor esta tasa fue mucho más alto, de 35% (IC95%: 27-40) (62). Estas observaciones confirman que, al igual que en otras infecciones, en ésta existen casos de personas que podemos denominar super-diseminadores, con una altísima capacidad de transmisión del virus a otras personas. En brotes en entornos cerrados con personas especialmente vulnerables, como las residencias de mayores se han detectado tasas de ataque secundario altísimas entre residentes y trabajadores por encima del 50 % (56,57). 1.3.7. Número básico (R0) y efectivo (Re) de reproducción El número básico de reproducción R0 es el promedio de casos secundarios producidos a partir un caso y varía proporcionalmente en función de los contactos sociales. Los primeros estudios mediante modelado matemático estimaron su valor en Wuhan entre 2-3 en los primeros meses de la epidemia en la ciudad china (58,63). Dos revisiones que recogen un total de 32 estudios de diversas metodologías estiman valores de R0 de entre 1,5 y 6,5 durante la epidemia en Wuhan (figura 2). En Italia la R0 se ha estimado en el mismo rango de valores (64,65) y se ha observado como las medidas de salud pública y de distanciamiento social tomadas tanto en China (66–68) como en Italia (64,69) han tenido un impacto directo en la disminución de R0. Figura 2. Número de reproducción básico (R0) durante la epidemia de COVID-19 en Wuhan Fuente: Elaboración propia, con datos de dos revisiones sistemáticas realizadas por Liu et al (69) y Park et al (70). El número reproductivo efectivo (Re) es la estimación de cuantas personas en promedio se han contagiado cada día a partir de los casos existentes observados durante una epidemia (en el Información científica-técnica. Enfermedad por coronavirus, COVID-19 28 de agosto de 2020 11 momento en el que son notificados). A diferencia de R0 que sería un cálculo promediado y teórico, Re es un valor que tiene en cuenta la observación a tiempo real de la epidemia y permite seguir su evolución dinámica. En España, el Centro Nacional de Epidemiología (CNE) calcula diariamente la Re, lo que resulta de gran utilidad para la toma de decisiones y la evaluación de la efectividad de las medidas de salud pública que se van adoptando. En la Figura 3 se puede observar la evolución de la Re en España, durante el primer periodo de la epidemia en el que el esfuerzo de la Salud Pública se centró en la contención, con la búsqueda exhaustiva y el aislamiento de casos y contactos hasta mediados de marzo. De forma simultánea, en la segunda fase, de distanciamiento social, se adoptaron medidas progresivamente más intensas, desde la supresión de reuniones y eventos multitudinarios a partir de la primera semana de marzo hasta el confinamiento de la población, excepto algunos sectores laborales a partir del 14 de marzo y la intensificación el día 29 de marzo, con una mayoría de trabajadores recluidos en sus domicilios. Figura 3. Número de reproducción efectivo (Re) en España desde el 25 de febrero hasta el 12 de abril de 2020 y medidas de salud pública implementadas durante la pandemia. Fuente: elaboración propia con datos del Centro Nacional de Epidemiología 1.3.8. Periodo infectivo: aproximación desde las diversas técnicas de laboratorio y la epidemiología. El periodo en el que un caso puede transmitir la infección a otra persona puede ser inferido mediante la detección de virus viable en muestras clínicas, si bien el cultivo celular es una técnica que puede tener una sensibilidad relativamente baja. La técnica RT-PCR ha sido ampliamente utilizada a lo largo de la pandemia COVID-19 con cierta controversia, por su capacidad para detectar RNA viral durante periodos muy largos que no siempre pueden ser relacionados con virus con capacidad infectiva, lo que plantea numerosas dudas a la hora de tomar medidas de salud pública. La cantidad de RNA viral (denominada carga viral) tiene una cierta correlación con la positividad de los cultivos virales y podría añadir información al resultado cualitativo de la RTPCR para determinar la capacidad infectiva de los virus que se eliminan. Los estudios epidemiológicos de parejas de casos y sus contactos, permiten conocer el momento en el que una determinada exposición generó un caso secundario, ofreciendo más luz sobre el periodo infectivo. Información científica-técnica. Enfermedad por coronavirus, COVID-19 28 de agosto de 2020 12 Mediante la técnica de RT-PCR se ha observado que los infectados presentan en su mayoría una alta carga viral (entre 105 y 108 copias de genoma/ por muestra nasofaríngea o de saliva) antes del inicio de los síntomas y en los primeros días de la aparición de la clínica. En pacientes que tienen un curso leve de infección, el pico de la carga viral en muestras nasales y orofaríngeas ocurre durante los primeros 5-6 días tras el inicio de síntomas y prácticamente desaparece al día 10. Si bien en algunos pacientes se detecta virus más allá del día 10, la carga viral es del orden de 100- 1.000 veces menor, lo cual sugiere que la capacidad de transmisión es progresivamente decreciente (45,71–73). Además, se ha podido demostrar la ausencia de virus infectivo (no crecimiento del virus en cultivos) con cargas virales por debajo de 105 copias RNA por torunda. Esto parece indicar, que en personas con síntomas leves, más allá de la primera semana tras el inicio de síntomas, la probabilidad de transmitir la infección a otros sería muy baja, incluso cuando el virus aún es detectable mediante PCR (73,74). En un estudio de contactos estrechos en Taiwan, entre 852 contactos con exposición al caso índice 5 días después del inicio de síntomas, no se produjo ningún caso secundario (IC95% 0-0,4%) (75). De forma similar, en China se estudiaron los patrones de infecciosidad de 77 parejas de casos índice no hospitalizados y los casos secundarios generados a partir de ellos. La transmisión observada podría ajustarse a un patrón que se iniciaría 2 -3 días antes del inicio de síntomas, haría pico al inicio de la clínica y descendería de forma muy significativa en los siguientes 7-8 días. Las observaciones epidemiológicas coincidieron con las mediciones de la carga viral máxima a partir del inicio de síntomas y progresivamente decreciente (54). En personas con un curso clínico más grave la carga viral es de hasta 60 veces mayor que las que tienen un curso más leve y la carga viral elevada puede ser más duradera (76). En un estudio realizado en el hospital 12 de Octubre de Madrid con 105 pacientes (50 leves (no hospitalizados) y 55 hospitalizados con neumonía grave), se consiguió cultivar el virus en el 70,8% de los casos leves en la primera semana hasta un máximo de 10 días. En los casos graves el virus fue viable en un 56%, 60%, 60% y 33, 3% en la 1ª, 2ª, 3ª y más allá de la 3ª semana respectivamente, siendo el día 32 el último en el que se logró recuperar de un cultivo (77). En otro estudio con 129 pacientes hospitalizados (89 de UCI y 40 de agudos), se detectó virus viable en 17,8% de los casos y la duración mediana de la detección de virus viable fue de 8 días (IQR 5-11). La probabilidad de detectar virus viables descendió a < 5% más allá de los 15 días tras el inicio de los síntomas (IC 95% 13,4-17,2) y por debajo de 6,6 log10 de carga de RNA viral (78). Como ya se ha mencionado, presencia de positividad en la prueba PCR u otra técnica de detección de ácidos nucleicos no implica necesariamente infecciosidad. Así, en la serie descrita de 77 parejas de casos índice y secundario el tiempo medio de negativización de la PCR fue de 21 días, lo que excedió en dos semanas el periodo de transmisibilidad máximo observado (54). La detección de RNA viral en heces es más tardía que la detección en nasofaringe o esputo y es más duradera: en una serie de 33 hospitalizados se detectó durante más de 5 semanas; en una revisión sistemática de 26 estudios se observaron tiempos de detección en heces tras la negativización en nasofaringe mediante PCR entre 1 y 33 días (79). Información científica-técnica. Enfermedad por coronavirus, COVID-19 28 de agosto de 2020 13 Figura 4. Dinámica de reducción de la carga viral, en casos leves-asintomáticos (línea verde), graves (línea roja) y críticos (línea naranja). Fuente: elaboración propia de acuerdo con toda la información recopilada en este informe. Se puede concluir que, de acuerdo con la evidencia existente, la transmisión de la infección ocurriría fundamentalmente en los casos leves en la primera semana de la presentación de los síntomas, desde 2-3 días antes hasta 7-8 días después. En los casos más graves esta transmisión sería más intensa y más duradera. Figura 5. Periodos medios de transmisibilidad según la gravedad de los casos de COVID-19 y periodos de detección de RNA de SARS-CoV-2 mediante PCR y de anticuerpos mediante técnicas serológicas. Fuente: elaboración propia de acuerdo con toda la información recopilada en este informe. Información científica-técnica. Enfermedad por coronavirus, COVID-19 28 de agosto de 2020 14 1.3.9. Generación de inmunidad. Anticuerpos neutralizantes, inmunidad celular y técnicas serológicas. Actualmente existe suficiente evidencia científica acerca de la generación de anticuerpos neutralizantes durante el curso de la infección por SARS-CoV-2. Esto ha sido ampliamente demostrado en modelos animales (58,80,81), así como en casos humanos recuperados de COVID19, tanto leves como hospitalizados (78,82,83). En los diversos estudios se ha demostrado que los anticuerpos que tienen mayor potencia neutralizante son los que se dirigen a una zona concreta de la proteína S que coincide con la región de unión a las células humanas (RBD, por sus siglas en inglés de Receptor Binding Domain)(84–86). En los ensayos realizados se ha observado que la RBD puede sufrir mutaciones, por lo que es importante incluir en las estrategias terapéuticas y de generación de vacunas, un “cóctel” de anticuerpos neutralizantes dirigidos a diferentes zonas de la proteína S (84–86). Se desconoce la duración de la inmunidad. En una serie de casos se observó una reducción en la capacidad neutralizadora de los anticuerpos en el periodo de convalecencia temprano (2-3 meses tras la exposición) de 11,7% (rango, 2,3–41,1%) en casos de infección asintomática y 8,3% (rango, 0,5–22,8%) en casos con sintomatología leve. El significado de estas observaciones respecto a la pérdida de inmunidad protectora con el tiempo es aún incierto (87). En modelos animales se ha podido demostrar la eficacia del suero humano de convaleciente de COVID-19, lo que indica que la respuesta humoral por sí sola puede ser eficaz frente al virus, de forma independiente de la respuesta celular (88). En series clínicas se ha observado la correlación inversa de la carga viral y la viabilidad del virus en cultivo con el aumento de títulos de anticuerpos neutralizantes (78)(figura 6). Por otra parte, también se ha demostrado que la infección por SARS-CoV-2 produce una respuesta celular de CD4+ y CD8+ potente, lo que aumenta la evidencia a favor de la inmunidad protectora y la efectividad de las vacunas (89,90). Por otra parte, hay estudios recientes que han observado la presencia de células CD4+ que reconocen la proteína S del SARS-CoV2 en sujetos que no se han infectado por SARS-CoV-2 y que provienen de una infección previa por coronavirus humanos endémicos circulantes (CHC). La infección con estos virus genera pequeños péptidos de la proteína S que estimulan células CD4+ que quedan como células de memoria en el sujeto. Dada la homología de ciertas regiones de la proteína S del SARS-CoV-2 con la de los CHC cuando se buscan in vitro células CD4+ usando péptidos de la proteína S del SARS-CoV-2 lo que se detecta en realidad son las CD4 de memoria que se generaron en la infección frente a los CHC. A fecha de hoy se desconoce qué papel juega la presencia de estas células T cuando estos sujetos se infectan por SARS-CoV-2, y se especula que podría tener un cierto papel protector, explicando la clínica más leve o asintomática de algunas personas (90). La efectividad in vivo de la respuesta inmune natural ha podido ser demostrada de forma experimental en macacos Rhesus inoculados con el virus tras haber superado la infección. En este experimento ninguno de los macacos re-inoculados tuvo síntomas ni replicación viral en las vías respiratorias superiores, lo que sugiere que la primera infección les protegía tanto de tener un segundo episodio como de transmitir la infección aun siendo asintomáticos (91). Recientemente, se ha descrito un brote importante a bordo de un barco pesquero con una tasa de ataque de Información científica-técnica. Enfermedad por coronavirus, COVID-19 28 de agosto de 2020 15 85,2% en la que se pudo identificar una cepa común. De los 122 tripulantes, 120 fueron analizados con PCR y serología antes y después de una travesía de 32,5 días (rango 18,8-50,5). Al inicio sólo tres tripulantes tuvieron serología positiva, en la que se identificaron anticuerpos neutralizantes. Al regreso 104 tripulantes tenían PCR positiva con Ct

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