Inhibidores de la síntesis proteínica

Inhibidores de la síntesis proteínica 

Varias clases de antibióticos, con estructuras distintas y espectros de actividad divergentes, despliegan sus efectos antibacterianos mediante fijación a ribosomas bacterianos e inhibición de la síntesis proteínica.

Esta clasificación es valiosa desde el punto de vista metodológico, relacionando conceptualmente diversas clases de antibióticos que cuentan con pocos integrantes de utilidad clínica.

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Aminoglucósidos. Rechazados en el pasado por su toxicidad, al desarrollarse resistencias a antibióticos nuevos (especialmente a cefalosporinas de tercera generación y fluoroquinolonas) Los aminoglucósidos se fijan a la subunidad ribosómica bacteriana 30S, inhibiendo la síntesis de proteínas. Con la excepción de la modesta actividad de la gentamicina frente a cocos grampositivos, el espectro de actividad para los distintos fármacos es casi idéntico. Las decisiones de prescripción deben basarse en los patrones de toxicidad y resistencia locales.

En cualquier caso, la potencial toxicidad es real y los aminoglucósidos se utilizan pocas veces como tratamiento de primera línea, excepto en combinación sinérgica para tratar una infección grave por Pseudomonas, en la enteritis enterocócica o en una infección causada por un bacilo gramnegativo multirresistente. Como tratamiento de segunda línea, estos fármacos son muy eficaces contra Enterobacteriaceae, mientras que desarrollan menor actividad frente a Acinetobacter y una actividad limitada contra P. cepacia, especies de Aeromonas y S. maltophilia.

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Los aminoglucósidos presentan una acción bactericida más eficaz cuando la relación máximo de concentración: CIM es superior a 12, de modo que se hace necesaria una dosis de carga y ha de monitorizarse la concentración sérica del fármaco. El tratamiento sinérgico con un β-lactámico es en teoría eficaz, porque el daño de la pared celular bacteriana causado por el fármaco β-lactámico potencia la penetración intracelular del aminoglucósido. La dosificación convencional para infecciones graves requiere 5 mg/kg/día de gentamicina o tobramicina después de una dosis de carga de 2 mg/kg, o 15 mg/kg al día de amikacina después de una dosis de carga de 7,5 mg/kg.

Dosis altas (p. ej., gentamicina, 7 mg/kg/día; amikacina, 20 mg/kg/día), administradas una vez al día, pueden evitar tales problemas en muchos pacientes. Son necesarias importantes reducciones de las dosis en la insuficiencia renal, aunque los fármacos son dializados y debe administrarse una dosis de mantenimiento después de cada tratamiento de hemodiálisis.

Las tetraciclinas son activas frente a anaerobios; Actinomyces puede ser tratado con éxito. La doxiciclina es activa contra Bacteroides fragilis, aunque pocas veces se utiliza con este propósito. Todas las tetraciclinas están contraindicadas en el embarazo y en niños menores de 8 años por su toxicidad dental.

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Oxazolidinonas. Las oxazolidinonas se unen a la subunidad ribosómica 50S, impidiendo que se forme complejo con la subunidad 30S. El ensamblaje del complejo funcional de inicio para la síntesis de proteínas queda bloqueado, e impide la traducción de ARNm.

Esta forma de acción es novedosa en comparación con la de otros inhibidores de la síntesis proteínica que permiten la traducción de ARNm, pero que después inhiben la elongación peptídica. El impedimento al inicio de la síntesis proteínica no es en sí mismo más letal que el impedimento a la elongación peptídica; por consiguiente, el linezolid es bacteriostático frente a la mayoría de organismos sensibles.

El linezolid tiene actividad equivalente contra S. aureus sensible a meticilina y SARM, enterococos sensibles a vancomicina y ERV, así como contra neumococos sensibles y resistentes a la penicilina. La mayoría de las bacterias gramnegativas son resistentes, pero especies de Bacteroides son sensibles. Un metaanálisis ha sugerido que el linezolid es equivalente a la vancomicina para NAH y NAV, aunque algunos médicos consideran que el linezolid debe sustituir a la vancomicina en el tratamiento de primera línea para las infecciones graves causadas por cocos grampositivos.

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Familia macrólidos-lincosamidas-estreptograminas Clindamicina. La única lincosamida en uso clínico activo es la clindamicina, que se une también al ribosoma 50S. Este antibiótico posee buena actividad antianaerobia (aunque la resistencia de Bacteroides fragilis está aumentando) y una razonablemente buena actividad frente a cocos grampositivos sensibles. La clindamicina se utiliza ocasionalmente en infecciones anaerobias y se prefiere a la vancomicina para la profilaxis de casos de cirugía limpia en pacientes alérgicos a la penicilina. Dado que la clindamicina inhibe la producción de exotoxinas in vitro, su uso se ha defendido, se antepone a la penicilina como tratamiento de primera línea para las infecciones invasivas por S. pyogenes.

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Fármacos que alteran los ácidos nucleicos Fluoroquinolonas. Las fluoroquinolonas inhiben la síntesis de ADN bacteriano por inhibición de la ADN-girasa, que pliega el ADN en una superhélice en preparación para la replicación. Las fluoroquinolonas muestran un amplio espectro de actividad y una absorción oral y una biodisponibilidad excelentes y, en general, son bien toleradas (excepto por fotosensibilidad y daño de cartílagos [especialmente en niños] y tendones). Se trata de fármacos potentes, con una desafortunada propensión a desarrollar (e inducir) resistencias rápidamente (v. tabla 11-8). Los fármacos con fórmulas de administración parenteral y oral son ciprofloxacino, levofloxacino y moxifloxacino, que tiene cierta actividad antianaeróbica. Otros han sido retirados del mercado o no han llegado a ser aprobados por su toxicidad.

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-Antibióticos citotóxicos

Metronidazol. El metronidazol es activo frente a casi todos los anaerobios y frente a muchos protozoos que parasitan al ser humano.

El fármaco tiene una potente acción bactericida, incluyendo actividad frente a B. fragilis, especies de Prevotella, especies de Clostridium (incluido C. difficile) y cocos anaerobios, aunque no es eficaz en la actinomicosis. Las resistencias son infrecuentes y tienen un significado clínico muy poco significativo.

El metronidazol provoca daño del ADN después de la reducción intracelular del grupo nitro del fármaco. Al actuar como aceptor preferencial de electrones, es reducido por proteínas transportadoras de electrones de bajo potencial oxidorreducción, disminuyendo la concentración intracelular del fármaco no modificado y manteniendo un gradiente transmembrana que favorece la captación de fármaco adicional. En consecuencia, el fármaco penetra bien en casi todos los tejidos, incluido el tejido nervioso, resultando eficaz en las infecciones asentadas en profundidad y frente a bacterias que no se multiplican rápidamente. La absorción después de la administración oral o rectal es rápida y casi completa. La t1/2 del metronidazol es de 8 h, debido a un metabolito hidroxiactivo. El metronidazol i.v. se administra de forma creciente cada 8-12 h teniendo en cuenta su metabolito activo, aunque es posible una sola dosis al día.

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