Inmuno Conceptos Basicos

Complejo mayor de histocompatibilidad y desarrollo de vacunas

Sandra Mónica Estupiñán Torres MSc.1 y Esperanza Trujillo Gama2 1Docente Programa de Bacteriología, Facultad de Ciencias de la salud, Universidad Colegio Mayor de Cundinamarca. Bogotá, Colombia. 2 Fundación Instituto de Inmunología de Colombia Recibido:23-06-2004; Aceptado:10-09-2004

Resumen Sin duda, las vacunas se constituyen en una alternativa viable y efectiva para el control de las enfermedades infectocontagiosas, sin embargo, una estrategia exitosa para el diseño de vacunas debe tener en consideración muchos de los aspectos de la respuesta inmune en una población heterogénea y en su forma de reconocer y presentar los antígenos de los patógenos. Por lo tanto, no solamente el entendimiento preciso de los mecanismos inmunes involucrados en la resistencia a infecciones sino la identificación de las moléculas del patógeno que son el blanco de respuesta protectora, serán motivo central de la investigación en vacunas en el futuro inmediato. El presente artículo de revisión profundiza en el descubrimiento, ubicación, expresión, estructura, herencia, polimorfismo e importancia del complejo mayor de histocompatibilidad; además, presenta los avances en elo uso de primates como modelo para el desarrollo de vacunas. Palabras claves: vacuna, MHC, histocompatibilidad, primates, herencia, desarrollo.

Abstract Mayor complex histocompatibility and vaccines development. Without doubt, the vaccines are the most viable and effective alternative for the control of the contagious infected diseases, however, a successful strategy for the vaccines design must have in consideration many of the aspects of exempt response in a heterogeneous population and in your form of recognizing and presenting the antigens of the patogens. Therefore, not only the accurate understanding of the exempt mechanisms involved in the resistance to infections but the identification of the molecules of the patogen that they are protective response target, they will be central motive of the investigation in vaccines in the immediate future. The present review article deepens in the discovery, location, expression, structure, inheritance, polymorphism and importance of major complex hispocompatibility, and presents the advances in the use of primates as model for the vaccines development. Key words: vaccine, MHC, histocompatibility, primates, inheritance, development.

NOVA - PUBLICACIÓN CIENTÍFICA ISSN:1794-2370 VOL.2 No. 2 ENERO- DICIEMBRE DE 2004:1-108

Correspondencia: mestupinan@unicolmayor.edu.co

ARTICULO DE REVISIÓN

60 células del huésped infectadas, las células dendríticas, los macrófagos y los linfocitos B. La tarea de mostrar los antígenos de los microorganismos asociados a células para su reconocimiento por las células T es realizada por proteínas especializadas codificadas por genes situados en un locus denominado Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC). Así, las moléculas del MHC son parte integral de los ligandos que reconocen la mayoría de las células T, ya que los receptores de antígenos de la célula T son específicos para los complejos de antígenos peptídicos extraños y moléculas del MHC propias. Bien es sabido que el reconocimiento de antígenos proteicos es primordial para generar una respuesta celular efectora mediada por células T-CD4+, la cual contribuye al control de la infección. Aparte del estudio del MHC del humano, durante las últimas dos décadas, se han adelantado investigaciones en primates no humanos observándose gran homología entre ciertos genes de los dos grupos. En nuestro medio, primates del nuevo mundo de la especie Aotus sp. han sido ampliamente utilizados para la evaluación de antígenos candidatos a vacunas. En nuestro país, se ha utilizado este primate en el proyecto encaminado al diseño de una vacuna contra la malaria causada por el P. falcíparum (1). 1. Descubrimiento: en los años 20, utilizando técnicas clásicas para el estudio de rechazo de tumores y tejidos trasplantados, los investigadores notaron que los injertos de piel de un animal o entre animales de la misma cepa, habitualmente no eran rechazados y los injertos entre animales de diferente cepa eran rechazados con frecuencia, así se estableció la existencia de una base genética para el reconocimiento del injerto como un tejido extraño y a los genes responsables de este fenómeno se les denominó genes de histocompatibilidad. En los años 60s, se mostró que sueros de mujeres multíparas eran capaces de reconocer moléculas del MHC humano, desde entonces la identificación de los

antígenos se ha realizado por técnicas de aglutinación y luego por microcitotoxicidad mediante la activación del complemento. Desde el punto de vista funcional, gracias a los experimentos de Zinkernagel y Doherty (2, 3) en la década de los 70s, se definió la participación crucial del MHC en la presentación de antígenos a los linfocitos T, junto con el reconocimiento de lo propio y lo extraño. Los fragmentos de longitud variable provenientes de moléculas extrañas o propias al organismo y que ingresan a la célula presentadora del antígeno, son procesados por la maquinaria celular. Con el advenimiento de las técnicas de biología molecular se ha incrementado considerablemente el conocimiento sobre la ubicación de genes y las regiones reguladoras del MHC, así como la tipificación por sondas aleloespecíficas y por secuenciamiento (4 -7). Así, los antígenos del MHC humano inicialmente identificados por técnicas serológicas, han sido luego subdivididos al disponer de sus correspondientes secuencias nucleotídicas. La constante investigación en el campo de la tipificación de los antígenos del MHC humano, ha permitido el desarrollo de un método denominado RSCA (Reference Strand Conformation Analysis), que ofrece una interesante alternativa para la tipificación de alta resolución. La técnica se basa en la hibridización del exón 2 de la molécula HLA-DRB1 con una sonda específica del exón 2 marcada con fluorescencia, la hibridización es hecha a una temperatura que permite el anillaje aun cuando ocurran malos apareamientos (mismatches). Estos malos apareamientos entre la sonda y el ADN de la muestra forman bucles en el heteroduplex formado. El número y localización de los bucles dará al heteroduplex una movilidad única sobre un gel de poliacrilamida, la asignación de los alelos se hace teniendo en cuenta la movilidad electroforética de los heteroduplex (8). 2. Ubicación: el MHC humano se ubica en el brazo corto del cromosoma 6, el complejo abarca cerca de

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Figura 1. Mapa del MHC humano. 4 megabases y está dividido en las familias de clase I, II y III, con un número mayor a los 200 genes. Las moléculas

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