Liposomas

La hemofilia A es una enfermedad rara ligada al cromosoma X trastorno hemorrágico causado por la falta o disfunción de coagulación del factor VIII (FVIII). La hemofilia A se trata con terapia de reemplazo, pero frecuentes inyecciones de la falta de FVIII a menudo conducen a la formación de anticuerpos inhibidores. Los pacientes que desarrollar altos niveles de inhibidores deben ser tratados con agentes pasando por alto tales como activado FVII (FVIIa). Tanto el factor VIII y el factor VIIa tiene una vida media corta y requieren múltiples inyecciones. De acción prolongada las formas de estas proteínas, por tanto, reducir la frecuencia de las inyecciones, mejorar paciente el cumplimiento y reducir las complicaciones. En este artículo se presenta una nueva plataforma tecnológica que produce formas de acción prolongada de FVIII y FVIIa y mejora la eficacia de la hemofilia tratamiento. Esta tecnología se basa en la unión de proteínas y péptidos a la superficie exterior del Liposomas pegilados (PEGLip). La unión es dependiente de una secuencia de ácido amino consenso dentro de las proteínas y es altamente específico. Al mismo tiempo, la unión es no covalente y hace no requiere ninguna modificación del agente terapéutico o de su proceso de producción. Asociación de proteínas, con resultados PEGLip en mejoras sustanciales en sus propiedades farmacodinámicas después de la administración. Estas mejoras parecen surgir de la asociación de formula las proteínas con las plaquetas antes de la inducción de la coagulación.

Palabras clave: liposomas pegilados, proteínas terapéuticas, farmacodinamia, factor VIII,

El factor VIIa.

introducción

hemofilia

La hemofilia es un trastorno hemorrágico hereditario causado por la falta o disfunción de

factores de coagulación VIII (FVIII) o IX (FIX). Los genes para FVIII y FIX se encuentran

en el cromosoma X, y la gran mayoría de las personas con hemofilia son varones.

La hemofilia A representa aproximadamente el 75% -80% de todos los casos de hemofilia con un

prevalencia de aproximadamente 1/10, 000 en la población masculina, mientras que la prevalencia de la hemofilia B es 1/30, 000.1,2 La gravedad de la tendencia a la hemorragia se determina por la actividad residual del factor de coagulación. Aproximadamente el 40% de los pacientes con hemofilia tienen una forma grave de la enfermedad, definida como teniendo menos de 1% (0,01 UI / ml) de lo normal factor de actividad Los pacientes con hemofilia experimentar hemorragias espontáneas en las articulaciones, sobre todo las articulaciones que soportan peso como las rodillas, los tobillos y las caderas. Este sangrado es doloroso y lleva a la inflamación a largo plazo y el deterioro de la articulación, lo que resulta en deformidades permanentes,

desalineación y pérdida de movilidad. Esta es la principal complicación de la hemophilia.4, 5

El sangrado también puede ocurrir en los músculos, los tejidos blandos y otros órganos.

La hemofilia el tratamiento

La hemofilia es tratada mediante el suministro de los pacientes con la falta factor de coagulación (FVIII o FIX). La terapia de reemplazo puede se proporcionará a petición (para detener una hemorragia) o profilácticamente (Para evitar hemorragias). Cuando se proporciona tratamiento a la carta, inyecciones se debe iniciar en la primera aparición de los síntomas para como para limitar tanto la cantidad de sangrado y la extensión de la tejido resultante damage.6 tratamiento profiláctico ha sido demostrado que proporcionar a los pacientes con hemofilia con mejor en general cuidado que en la demanda de tratamiento, ya que reduce la frecuencia de hemorragias y retrasa el desarrollo de largo plazo arthropathy. Sin embargo, el tratamiento profiláctico es más

caro que en la demanda de tratamiento y no es accesible para muchos pacientes En esta revisión, nos centramos en el tratamiento de la hemofilia A, la forma más común de la enfermedad. El FVIII utiliza para tratar la hemofilia A puede ser producido en líneas celulares de mamíferos

genéticamente para sintetizar FVIII humano (recombinante FVIII, rFVIII) o puede ser purificado a partir de lo normal agrupado plasma (derivado del plasma de FVIII, pdFVIII) . FVIII es una gran glicoproteína (2332 aminoácidos) que se sintetiza como un precursor de 330 kDa y se somete a múltiples pasos de procesamiento para producir un heterodímero compuesto de una cadena ligera (80 kDa) y una cadena pesada heterogéneo (90-210 kDa) 9 FVIII circula en el plasma como un inactivo precursor, fuertemente complejado con el factor von Willebrand (VWF). Al inicio de la coagulación, Factor VIII se activa por trombina. Se desvincula de vWF, interactúa con la negativa

cargado fosfolípidos en la superficie de las plaquetas activadas, y actúa como un cofactor para el factor IXa en la activación de factor de X.1 Esto a su vez conduce a la generación de sustancial

cantidades de trombina, la enzima clave en la coagulación cascada, y para la generación de un tapón hemostático. La vida media de FVIII humano es de aproximadamente 10-12 horas.10, 11

Tratamiento profiláctico eficaz por lo que requiere tres infusiones semanales de 20-40 UI / kg para mantener por encima de FVIII niveles en los que la hemorragia espontánea occurs.7 La necesidad para infusiones frecuentes reduce la calidad de vida y puede llevar a problemas con el cumplimiento y la inyección complications. Dispositivos de acceso venoso central se requiere con frecuencia, especialmente en los niños, pero estos dispositivos se ven afectadas por recurrentes

infecciones y thrombosis. El desarrollo de inhibidores y la hemofilia adquirida

Tratamiento de sustitución se complica por la aparición de anticuerpos que inhiben la actividad de la inyección protein. Aproximadamente el 20% -40% de pacientes de hemofilia A y FVIII.28 Estos incluyen mutagénesis de la molécula de FVIII para aumentar su PEGilación stability29-31 y directo de la FVIII protein.32-35 Modificación de una proteína grande y compleja como el factor VIII es una tarea difícil, sin embargo. La integridad de múltiples sitios activos deben ser mantenidos y proteína conformación debe ser preservada. Desarrollo de la modificación formas de FVIII se encuentra todavía en la etapa preclínica y la seguridad del y la eficacia de estos enfoques todavía no se ha demostrado en humanos.También existe una necesidad clínica de una más potente y longacting forma de FVIIa. Como en el caso de FVIII, de acción prolongada FVIIa requeriría menos inyecciones, podría reducir la inyección las complicaciones asociadas, y que proporcionan a los pacientes un mejor control de los episodios de sangrado con menos caídas en FVIIa los niveles. Varios métodos han sido empleados en los intentos

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