¿Porque solo algunas células mueren durante la isquemia?

CLASE 1

¿Porque solo algunas células mueren durante la isquemia?

Objetivos específicos: - Respuesta celular a la noxa - Concepto de agente injuriante - Daño celular reversible, irreversible - Factores de los que depende la respuesta celular - Injuriantes endógenos y exógenos: citoquinas, LPS, radicales libres.

Isquemia es una disminución del flujo sanguíneo, parcial o total. Con ello disminuyen los nutrientes y el oxígeno, por lo que la isquemia es una causa de hipoxia. En un infarto al miocardio se produce isquemia, pero no todas las células mueren, solo algunas. Esto depende de:

 Agente injuriante:

 Tiempo que dure la isquemia.

 Intensidad de la injuria (total o parcial).

 Tipo de agente injuriante.

 Célula:

 Tipo: si son células neuronales o musculares.

 Etapa del ciclo celular.

 Reservas metabólicas.

 Edad de la célula.

 Capacidad antioxidante.

Frente a un agente injuriante, la función de la célula comienza a disminuir, sufriendo un daño reversible. Si la magnitud de la injuria es mayor, llega a una etapa irreversible y ocurre la muerte celular. El problema clínico es saber el punto de no retorno, que coincide con la muerte bioquímica de la célula. Este punto no se puede determinar, sí se puede visualizar la necrosis, que es posterior a la muerte celular.

En la apoptosis la célula también muere. Ésta es una muerte fisiológica, pero hay también agentes injuriantes que pueden inducir la apoptosis. Alrededor de la necrosis se forma un proceso inflamatorio; en la apoptosis no, y pueden morir una o varias células.

El factor que afecta a la célula puede ser estímulo o agente injuriante (o noxa). Frente a la TBC no todas las personas se ven afectadas, o sea, el mismo factor para una persona es estímulo y para otra un agente injuriante.

Es importante la respuesta de la célula y del organismo. Si la respuesta en el huésped es anormal o fisiopatológica (heterostasis), se habla de injuria. Si la respuesta es fisiológica o normal (homeostasis) se trata de un estímulo.

Entre los agentes injuriantes exógenos tenemos bacterias, virus, etc. Estos pueden determinar en el huésped una respuesta que lleva a producir agentes injuriantes endógenos. Otros injuriantes de por sí producen necrosis celular, como las quemaduras.

El LPS (componente de la bacteria Gram negativa) induce la liberación de citoquinas (TNF, IL-1, IL-6, IL-8), en condiciones normales; en bajas cantidades estas citoquinas participan en el proceso inflamatorio a nivel local: activación del complemento, activación de monocitos y macrófagos, activación de la célula endotelial. Pero cuando las cantidades son mayores producen efectos sistémicos: fiebre (cerebro), producción de proteínas de fase aguda (hígado), etc. Cuando los niveles de citoquinas son muy altos, pueden llevar a la muerte del individuo por coagulación intravascular diseminada, disminución de la resistencia periférica cardíaca, shock séptico, etc. Así, un mediador exógeno produce una respuesta y un mediador endógeno. Diariamente se producen citoquinas en niveles normales.

La fiebre no solo se produce por un proceso infeccioso, sino que se da siempre que haya activación de macrófagos, por ejemplo, en una quemadura severa, donde los macrófagos deben fagocitar tejido.

Todo agente endógeno es potencialmente injuriante, cuando se sobrepasan los mecanismos de defensa. La respuesta celular frente a un agente, determina que este sea injuria o estímulo.

CLASE 2

¿Qué determina la muerte de una célula? - ¿Existe un solo tipo de muerte celular? - ¿Que implicancias tiene para un tejido la muerte de una célula? - ¿Por qué los radicales libres producen daño celular? - ¿Por qué muere una célula durante una isquemia.

Objetivos específicos: Diferencia entre necrosis y apoptosis - Mecanismo de daño celular por isquemia - Mecanismos de daño celular por radicales libres: concepto de estrés oxidativo - Mecanismo de defensa antioxidantes - Fuentes productoras de radicales libres: Isquemia-reperfusión, leucocito activado (fagocitosis).

 APOPTOSIS: muerte celular programada genéticamente (se pone en movimiento cuando se expresan ciertos genes o se inhiben otros). Es una muerte fisiológica (respuesta normal del organismo), pero algunos agentes injuriantes inducen la apoptosis. El tejido circundante no se ve afectado (no hay inflamación).

 NECROSIS: siempre es respuesta a un agente injuriante; en el tejido circundante se produce una respuesta inflamatoria. El contenido de la célula se vacía y se puede encontrar en el suero y plasma. Esto tiene importancia clínica, porque permite el seguimiento de alguna enfermedad. Estas enzimas no salen solo cuando hay muerte de la célula, sino cuando hay alteración de la permeabilidad de la membrana celular.

Morfológicamente, en la apoptosis hay disminución del tamaño celular y formación de cuerpos apoptóticos (vesículas), los que son fagocitados por macrófagos que se encuentran vecinos. Esto ocurre en los intestinos y en todos los tejidos que están en constante recambio. La célula disminuye su tamaño por pérdida de agua (canales de cloruro) y hay cambios en el citoesqueleto. Para que sea fagocitado, debe tener receptores o señales que le permitan ser reconocido por el macrófago.

En la apoptosis hay fragmentación del DNA siempre en las mismas partes. En la necrosis la fragmentación es al azar. En la apoptosis hay expresión de receptores. En la necrosis hay edema celular, ruptura de los lisosomas, activación de enzimas que digieren el citoplasma. Los cambios morfológicos son en la necrosis siempre posteriores a la muerte celular.

Inducción de apoptosis:

 Falla de factores tróficos, por ejemplo, en el útero, hay apoptosis luego del embarazo, lo mismo para la glándula mamaria, tiroides.

 Factor de necrotis tumoral.

 Radiaciones, drogas, toxinas

En la apoptosis hay transcripción de ciertos genes: algunos que inhiben y otros que promueven la apoptosis. Hay activación de endonucleasas (enzimas que fragmentan DNA), de proteasas (degrada citoesqueleto) y transglutaminasa (entrecruzamiento de proteínas), además se expresan receptores para macrófagos.

DAÑO CELULAR POR ISQUEMIA

La disminución del aporte de oxígeno implica disminución de energía, con lo que disminuyen los sistemas de transporte activo. Se ven afectados:

• Bomba de Na/K (ver concentraciones), con lo que el Na y el agua tienden a entrar, produciendo edema; el edema es la primera manifestación morfológica a la injuria. Este edema es reversible.

• Bomba

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