Quimiotácticos

UNIVERSIDAD DE SAN CARLOS DE GUATEMALA

CENTRO UNIVERSITARIO METROPOLITANO

FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS

UNIDAD DIDÁCATICA DE INMUNOLOGÍA Y MICROBIOLOGÍA MÉDICA

TERCER AÑO 2008

QUIMIOCINAS

Dr. Mario Roberto Pinto

INTRODUCCIÓN

Los factores quimiotácticos son sustancias que dirigen la migración celular a través de un gradiente de concentración que se incrementa hacia el sitio de producción (foco infeccioso o inflamatorio). Incluyen moléculas tan diversas como C5a fracción del complemento, intermediarios lipídicos de inflamación como el Leucotrieno B4 (LB4), el factor activador de las plaquetas (PAF), fragmentos de Fibrina y Colágeno y una extensa familia de quimiocinas, las anteriores moléculas son factores quimiotácticos endógenos y también hay de origen exógeno como los péptidos Formil-metionil, producidos por degradación de las proteínas bacterianas.

Las quimiocinas constituyen una superfamilia de citocinas de bajo peso molecular (8-14 KDa), se unen rápidamente una vez producidas a proteglucanos como la heparina, están estructuralmente relacionadas, que cumplen una función muy importante al dirigir la migración de distintas poblaciones leucocitarias a los sitios anatómicos donde desempeñan sus funciones. No solo dirigen el tráfico leucocitario, participan además en la organogénesis, la angiogénesis, la homeostasis de los leucocitos, especialmente de los linfocitos T y B, y el proceso de diseminación de metástasis tumorales.

Actualmente hay aproximadamente 50 quimiocinas humanas, agrupadas en cuatro familias en base a diferencia de estructura y función. Inicialmente tuvieron nombre de proteínas que efectuaban una función determinada, siendo la primera en descubrirse en los años 80 como IL-8 y la cual fue clonada en esos años, luego empezó a crecer la familia por lo cual hubo necesidad de una nueva nomenclatura sistemática que es la que se usa actualmente y el aminoácido Cisteína (C) que se encuentra en la estructura básica de estas moléculas de la región N-terminal, la que caracterizará estas cuatro familias.

Sus receptores son moléculas de membrana que tienen 7 dominios hidrofóbicos de transmembrana, 3 asas intracelulares y 3 hidrofílicas extracelulares. La región intracelular está unida a una proteína G que está sujeta a fosforilación regulatoria. Su número es de 19. Por lo que varias quimiocinas pueden usarlos.

QUIMIOCINAS: MOLÉCULAS O LIGANDOS Y SUS RECEPTORES

La familia más grande de las quimiocinas son las quimiocina CC, codificadas en el cromosoma 17, se llaman así, porque las primeras 2 de las 4 cisteínas en las moléculas están adyacentes una a la otra. Este grupo de quimiocinas atrae células mononucleares a los sitios de inflamación crónica. La más estudiada es la Proteína Quimiotáctica Monocítica 1 (MCP-1), actualmente ligando de CCL-2, es una potente agonista de monocitos, células dendríticas, células T de memoria y basófilos. Otras quimiocinas CC incluyen la proteína inflamatoria de los macrófagos (MIP-1 ) (CCL3), MIP-1 β (CCL4) y Rantes (CCL5). Se sabe que dímeros o incluso tetrámeros son la forma activa de muchas quimiocinas CC.

También se ha observado que reclutan monocitos en los sitios de trauma, infecciones bacterianas y micobacterianas, exposición a toxinas, de Isquemia.

La quimiocina CCL2, CCL7, CCL8 y CCL13, no se sabe por qué tienen una misma función, no se ha identificado otra. El CCR2 es el único receptor conocido para CCL2 y CCL13, así como CCL8 se une a CCR2 y CCR5 y el CCL7 se une a CCR1, CCR2 y CCR3. Sin embargo la no expresión CCL2 y CCR2 produce reclutamiento deficiente de monocitos en los tejidos.

Sin embargo la deficiencia de CCL2 también afecta el funcionamiento de los Linfocitos T, pues diminuye la producción de citoquina IL4, IL5 e IL6, en los linfocitos TH2, disminuyendo la producción de anticuerpos y en los TH1 inhibe la producción de Gamma Interferón afectando la inmunidad celular y respuesta inflamatoria.

Otra función de este grupo de quimiocinas es la homeostasis y estructuración de las áreas de linfocitos T en los órganos linfoideos secundarios.

El CCR7 y sus ligandos CCL19 y CCL21 establecen un puente de unión entre las inmunidades innatas y adquiridas. Los macrófagos y especialmente las células dendríticas inmaduras al fagocitar microorganismos y/o procesar antígenos, se estimula en ellas la expresión de receptores CCR7 en su membrana y empiezan a migrar a los ganglios linfáticos regionales, a través de linfáticos eferentes o del torrente sanguíneo. Las quimiocinas CCL19 y CCL21 atraen en forma unidireccional a los macrófagos y células dendríticas que han empezado a madurar y los guían a las áreas paracorticales, donde se lleva a cabo en forma eficiente la presentación de péptidos, unidos al complejo mayor de Histocompatibilidad, incrementando la probabilidad de reconocer dichos péptidos antigénicos por linfocitos T vírgenes o de memoria, formando clones de linfocitos activados.

La pérdida de CCR7 delección genética o mutación natural de CCL19 y CCL21 que produzcan disminución de los mismos, se produce una desorganización estructural de las zonas de linfocitos T en los nódulos linfáticos con una deficiencia de inmunidad celular T.

Otra de las funciones de las quimiocinas CC es la protección de la piel y el tracto gastrointestinal contra microorganismos patógenos y en estos órganos existen ligandos específicos que se expresan cuando los linfocitos T vírgenes reconocen antígeno en dichos órganos y estos linfocitos quedan marcados de por vida para regresar y reconocer como su casa (homing) estos órganos. Así el CCR4 se une antígeno leucocitario cutáneo 1 (CLA-1) y para el aparato digestivo el CCR9 con el 4 β7 integrina. Cada órgano probablemente tenga un único “código de área” que consiste en que los linfocitos expresen una molécula de “homing” específica del órgano y en el endotelio de los lechos vasculares de ese órgano el receptor. Se han encontrado estas moléculas ligando en el pulmón, articulaciones y cerebro, pero posiblemente existan muchas más.

La segunda familia de quimiocinas consiste en las moléculas ligando CXC, pues tienen un aminoácido (X) interpuesto entre las dos primeras cisteínas.

Están codificadas en arreglos de multigenes en el cromosoma 4. la primera de ellas que fue descrita es la IL-8 (CXCL8) que atrae polimorfonucleares neutrófilos, a los sitios de inflamación, activa monocitos y puede reclutarlos directamente de los lechos vasculares. Otra importante quimiocina CXC es la CXCL16 que tiene

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