Seminario de Bioquímica: Síntesis del Colesterol

Seminario de Bioquímica: Síntesis del Colesterol

Introducción

        Es muy bien sabido por nosotros que día a día tenemos una alimentación que es rica en colesterol; no es una cultura muy arraigada en el venezolano eso de tener una dieta saludable. En estos casos, el colesterol que proviene de estas fuentes es suficiente para abastecer sus necesidades y por lo tanto su biosíntesis está inhibida.

        Sin embargo, cuando la alimentación es baja colesterol, se estimula su biosíntesis. Esto es importante porque esta molécula es precursora en la síntesis de hormonas esteroideas, vitamina D, sales biliares y además es un componente de muchas membranas celulares. Este último punto es vital en organismos en crecimientos, con una constante división celular, formación de nuevas células, nuevas membranas y por lo tanto con una constante demanda de colesterol.

        Ahora bien, ¿dónde se lleva a cabo esta biosíntesis? Aunque todos los tejidos pueden sintetizar colesterol (por ejemplo, glándulas suprarrenales, ovarios, testículos, piel e intestino), la mayoría de las moléculas se sintetizan en el hígado.

        Tal vez se preguntarán, ¿por qué en el hígado? Recordemos que en el hígado se sintetizan los LDL, que se encargan de transportar el colesterol a otros tejidos; y los HDL que transportan el exceso de colesterol desde las membranas celulares hasta el hígado, el cual es el único órgano que puede desprenderse del colesterol excesivo convirtiendo la mayoría de éste en ácidos biliares.

        Surge entonces la otra pregunta: ¿Cómo se sintetiza el colesterol? Fíjense, mediante experimentos de marcado con radioisótopos se determinó que todos los carbonos del colesterol provienen de la acetil-CoA, y el proceso para su síntesis suele dividirse  en tres etapas:

• Etapa 1: De acetil-CoA a isopentenil difosfato
• Etapa 2: De isopentenil difosfato a escualeno
• Etapa 3: De escualeno a colesterol

Etapa 1: De acetil-CoA a isopentenil difosfato

        La primera fase de la síntesis de colesterol es un proceso citoplásmico (el sustrato inicial, la acetil-CoA, se produce en las mitocondrias a partir de ácidos grasos y piruvato) que consiste en la condensación sucesiva de tres moléculas de acetil-CoA. Esos pasos de condensación son catalizados por la acetocetil-CoA tiolasa (familia de enzimas que catalizan la formación del enlace carbono-carbono a través de una condensación de Claisen dependiente de tioester) y la HMG-CoA sintasa.

        Primero se condensa dos moléculas de acetil-CoA para formar p-cetobutiril-CoA (que también se denomina acetoacetil-CoA) está catalizada por la tiolasa. En la reacción siguiente, la β-cetobutiril-CoA se condensa con otra molécula de acetil-CoA para formar la β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA (HMG-CoA). Esta reacción la cataliza la β-hidroxi-β-metilglutariJ-CoA sintasa (HMG-CoA sintasa).

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        El producto HMG-CoA se reduce a continuación a melanovato en una reacción catalizada por HMG-CoA reductasa. Este es el primer paso comprometido en la síntesis del colesterol. El melanovato se convierte en isopentenil difosfato, compuesto con cinco carbonos, por dos fosforilaciones seguidas mediante una descarboxilación. La conversión de dos moléculas de acetil-CoA en isopentenil difosfato requiere energía en forma de tres ATP y dos NADPH. Además de ser necesario en la síntesis del colesterol, el isopenteil difosfato es el donador importante de las unidades de isoprenil para muchas otras reacciones de biosíntesis.

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