Sinergismo y metabolismo

METABOLISMO

El metabolismo de fármacos y otros productos xenobióticos en metabolitos más hidrófilos resulta esencial para la eliminación de tales compuestos del organismo y la terminación de actividad biológica. Las reacciones de biotransformación generan metabolitos inactivos más polares, que se excretan con facilidad al exterior.

Los sistemas enzimáticos que participan en la biotransformación de los fármacos se ubican sobre todo en el hígado. El aparato digestivo, los riñones y los pulmones también tienen un potencial metábolico.

1. Fase I o preparatoria: puede dar lugar a metabolitos inactivos, a metabolitos activos o pueden activar a un principio activo del fármaco (como en el caso de u pro-fármaco). Se realiza mediante procesos de oxidación, reducción e hidrólisis.

las reacciones de la fase I presentan o exponen al grupo funcional del compuesto original, como sucede en l hidrólisis; por lo general provocan la pérdida de la actividad farmacológica, aunque existen ejemplos donde se retiene o intensifica. En algunos casos raros, el metabolismo se acompaña de una actividad farmacológica alterada. Por ejemplo, los profármacos inactivos son convertidos en metabolitos con actividad biológica a menudo por la hidrólisis de un éster o un enlace de amida. -> inhibidores de la enzima convertidota de angiotensina utilizada en tratamiento de HTA

1. Fase II o de conjugación: dan lugar a metabolitos inactivos. Se realiza mediante procesos de glucoronidación, acetilación, conjugación, sulfatación, O,S y N-metilación.  

FASE II: culminan en la formación de un enlace covalente entre un grupo funcional en el compuesto original, o metabolito de fase I, con los derivados de manera endógena. Estos suelen ser inactivos conjugados fuertemente polares  y se excretan con rapidez por orina y heces.

SISTEMA P450

El término citocromo P450 se refiere a una familia de proteínas heme presentes en todas las células de los mamíferos (excepto las células de la sangre y de los músculos esqueléticos) que catalizan la oxidación de una amplia variedad de sustancias químicas. El sistema citocromo P450 tiene una gran importancia porque está implicado en la activación o desactivación de muchos fármacos, participa en la transformación de productos químicos en moléculas muy reactivas capaces de causar graves lesiones a los tejidos o de provocar mutaciones y participa en el metabolismo de los esteroides y de los ácidos grasos. El objetivo perseguido por este sistema es el oxidar las sustancias a productos más solubles que puedan ser fácilmente eliminados.

El nombre de citocromo P450 se debe a que muestra en determinadas condiciones un espectro UV muy característico con un pico de absorbancia a 450 nm. La mayor parte del citocromo P450 se encuentra en el hígado, pero también hay cantidades significaticas en el intestino delgado. A nivel celular, se localiza en los alrededores del retículo endoplásmico, cerca de los micrososmas

ELIMINACIÓN

Es el proceso mediante el cual el fármaco y sus metabolitos se expulsan desde la circulación hacia el exterior del cuerpo.

PRINCIPALES VÍAS DE ELIMINACIÓN

1. Eliminación por el hígado

Los fármacos que son eliminados eficazmente por esta víscera muestran restricción en su velocidad de eliminación, no por procesos intrahepáticos, sino por la rapidez con que son transportados por la sangre a los sitios de eliminación presentes en el hígado.

La capacidad del órgano eliminador para metabolizar el fármaco es comparada con la velocidad con que el fármaco es presentado al mismo, la eliminación será similar a la irrigación del órgano. Por el contrario, cuando la capacidad metabolizante es pequeña comparada con la velocidad con que se presenta el fármaco, la eliminación será directamente proporcional a la fracción del fármaco libre en la sangre y a la eliminación intrínseca del mismo.

2. Eliminación renal

La eliminación renal de un fármaco provoca su aparición en la orina.

La velocidad de filtración de un medicamento depende del volumen del líquido filtrado por el glomérulo y la concentración libre del fármaco en plasma, dado que no se filtra el que está unido a proteínas. La velocidad de secreción del medicamento por el riñón dependerá de la eliminación intrínseca del fármaco por acción de los transportadores que intervienen en la secreción activa, el grado de saturación de dichos transportadores, y la rapidez de llegada del medicamento al sitio secretor.  

PROCESO DE EXCRESIÓN RENAL

Es la vía más importante de excreción de fármacos. El fármaco al llegar por la sangre se filtra hacia la nefrona. Parte de este fármaco que ha sido filtrado, se eliminará. No todo el fármaco filtrado se elimina, sino que hay un proceso de reabsorción tubular. Al mismo tiempo que se produce la reabsorción se produce una nueva filtración, sustancias que no se habían filtrado pasan a los túmulos.

La eliminación por la orina se realiza a favor de los mecanismos fisiológicos de formación de la orina:

1. Filtración glomerular: los fármacos van por la sangre y al llegar al glomérulo se filtran junto con el plasma. Difusión pasiva.

2. Reabsorción tubular: reabsorción de algunas moléculas de fármacos junto con el resto del plasma. Difusión.

3. Secreción tubular: paso de sustancias desde la circulación directamente al sistema tubular. Transporte activo.

El resultado neto de todos estos procesos es la excreción de una cantidad de fármaco (y sus metabolitos) que es cuantificada bajo el concepto de aclaramiento renal, el cual mide el flujo hipotético de plasma que debe circular por el riñón para que, a una determinada concentración plasmática de fármaco, pueda desprenderse de la cantidad de fármaco que se recoge en la orina.

Cuando aumente el aclaramiento renal, el riñón funciona bien. Y cuando disminuye el aclaramiento renal, el riñón funciona mal.

Factores que alteran el aclaramiento, la excreción renal:

1. fisiológicos: por ejemplo la edad (ancianos con insuficiencia renal). Hay que tener cuidado con las dosis.

2. patológicos: la insuficiencia renal da lugar a una acumulación de fármacos y por tanto a una toxicidad.

3. yatrógenos: unos fármacos pueden alterar la excreción renal de otros fármacos porque se produzca una variación del pH o porque compita por los sistemas de transporte activo para la reabsorción y secreción.

...