SÍNTESIS DE AG Y REGULACIÓN

QBS - Teórico 10 – Coordinación del metabolismo de HdC y lípidos

SÍNTESIS DE AG Y REGULACIÓN[pic 1]

El hígado es el ppal órgano responsable de convertir el exceso de HdC en grasa (AG que luego van a dar lugar a TGL que se almacena como grasa). El hepatocito recibe los HdC en forma de glc, a la izquierda vemos el proceso de glucólisis y a la derecha ele de lipogénesis. La glc entra en el hepatocito, el exceso puede ir a la vía de las pentosas, si se forma mucha glc-6P se va a formar glucógeno, y en la vía glucolítica se va a obtener piruvato que entra en la mitocondria y va a dar acetil-CoA. Se genera mucho acetil-CoA, mucho más del necesario para cubrir los requerimientos energéticos, entonces ese exceso tiene que pasar al citosol (donde se produce la síntesis de AG) pero la mb de la mitocondria no es permeable al acetil-CoA.[pic 2]

Es el citrato el que transporta los grupos acetilos hacia el citosol para realizar la síntesis de AG. Como el acetil-CoA no puede atravesar la mb mitocondrial se condensa con oxalacetato, da citrato. El citrato tiene un transportador en la mb mitocondrial interna (en la externa pasa libremente) y cuando llega al citosol el citrato por acción de la citrato liasa (con gasto de ATP) da acetil-CoA y oxalacetato. Por acción de la malato deshidrogenasa el oxalacetato va a dar malato  y el malato por acción de la enzima málica da piruvato y NADPH (que junto al acetil-CoA son sustratos para la síntesis de AG). El piruvato regresa a la mitocondria y termina el ciclo por acción de la piruvato carboxilasa dando oxalacetato.

Una vez que el acetil-CoA está en el citosol interviene la enzima ACC (acetil-CoA-carboxilasa) que permite la síntesis de malonil-.CoA que es el primer intermediario de la síntesis de AG.

La síntesis de AG comienza con la formación de malonil-CoA. La enzima que permite pasar de acetil-CoA a malonil-CoA es la acetil-CoA carboxilasa (ACC). Es una rx que requiere ATP, en presencia de HCO3- forma malonil-CoA, o sea se incorpora un grupo carboxilato para formar el malonil-CoA. El malonil-CoA es el 1er intermediario para síntesis de AG y va a aumentar cuando aumenta el suministro de HdC para dar sustrato para la síntesis de AG.[pic 3]

La ACC en bact está formada por 3 polipéptidos diferentes y en mamíferos es un único polipéptido con 3 actividades diferentes. Si vamos a la estructura de la enzima tiene una proteína transportadora de biotina (grupo prostético de la enzima), una porción con act biotina-carboxilasa y una porción transcarboxilasa. El dom transportador de biotina tiene un brazo de biotina que se une a través del grupo épsilon-amina de una lisina. El brazo de biotina es el que va a rx con el HCO3 en presencia de ATP. Esta parte la cataliza la biotina carboxilasa que permite la incorporación del carboxilato a la biotina. Luego interviene la act transcarboxilasa que transfiere el carboxilato de la biotina al acetil-CoA formando el malonil-CoA y se libera el brazo de biotina.

El malonil-CoA es sustrato  de la enzima FAS (AG sintasa) que permite la síntesis de AG. FAS en bact y plantas es una enzima constituida por 7 polipétidos diferentes, pero en mamíferos es una única enzima que tiene 7 dom o 7 act diferentes en el mismo polipéptido. Va a ir incorporando sucesivamente 2 carbonos para ir produciendo la cadena de AG.[pic 4]

Hay una porción de la FAS que tiene un grupo tiol y este grupo tiol va a unir malonil y hay otra porción que tiene un grupo tiol que va a unir acetilo. Ocurre una decarboxilación, una transferencia de 2C a la parte del acetilo para elongar la cadena y luego una serie de rx que incluyen reducción, hidratación, condensación que catalizan diferentes dom de la enzima. Así sucesivamente hasta obtener un AG de 16 carbonos, que es el palmitato  o el ácido palmítico que es saturado. Este proceso de síntesis requiere energía (proceso endergónico) y requiere NADPH y acetil-CoA. 

El NADPH que se requiere  para la síntesis de AG viene de la enzima málica y de la vía de las pentosas fosfato. 

REGULACIÓN DE PROCESOS METABÓLICOS[pic 5]

1) Mecanismos a  corto plazo:

a- Reg de la actividad enzimática por efectores alostéricos

b- Reg por modificación covalente (fosforilación/desfosforilación)

c- Compartimentalización y asociación con proteínas reguladoras

2) Mecanismo a largo plazo

a- Regulación por expresión génica

Mecanismos a corto plazo

1) a- Reg de la actividad enzimática por efectores alostéricos

El citrato es un activador de la ACC, es un indicador de estado energético del organismo, si el organismo está con exceso de HdC, y está produciendo mucha energía, el citrato es alto. El palmitoil-CoA, producto de rx, es un inhibidor alostérico de la ACC.

[pic 6]

1) b-  Reg por modificación covalente (fosforilación/desfosforilación)

Si hay niveles de glc sanguínea elevados, favorece la liberación de insulina que a su vez activa a una fosfatasa que desfosforila a la ACC y la ACC desfosforilada es la forma activa, y por lo tanto favorece la síntesis de malonil-CoA a partir de acetil-CoA.

El malonil-CoA bloquea a una enzima que es la carnitina-acil-transferasa que se encuentra en la mb mitocondrial, enzima que favorece la entrada de AG a la mitocondria para que se produzca el proceso de beta-ox de los AG que favorece la obtención de energía. No ocurren ambos procesos a la vez. Si yo estoy favoreciendo la síntesis de AG y tengo mucho malonil-CoA, a su vez el malonil-CoA está bloqueando una enzima que favorece el proceso de beta-ox.

Si los niveles de glc son bajos aumenta la liberación de glucagon que activa PKA que fosforila a ACC, y queda inactiva impidiendo la formación de malonil-CoA; y a su vez libero el freno para la entrada de AG a la mitocondria.

También actúa una kinasa dependiente de AMP (AMPK). Cuando la cc de AMP es alta implica un nivel de estado energético bajo, como consecuencia de esto se activa AMPK que va a fosforilar proteínas que intervienen en procesos como por ej la oxidación de AG para tener energía; y a su vez va a inhibir procesos como la síntesis de AG, procesos que consumen energía. Entonces si el estado energético es pobre o la cc de glc es baja, esta AMPK también va a fosforilar a ACC y la va a inactivar para inhibir el proceso de síntesis de AG.

...