Síntesis total de la Tienamicina

Síntesis total de la (+)-Tienamicina

Introducción

Desde el descubrimiento de la penicilina, ha habido una profunda investigación de los antibióticos β-lactámicos, lo cual ha llevado al descubrimiento de nuevas estructuras con una mejor actividad de amplio espectro y resistencia a las β-lactamasas. En 1976, con el descubrimiento de la Tienamicina por los laboratorios Merck se produce un gran paso adelante en la investigación de los antibióticos β-lactámicos. La Tienamicina ha demostrado una novedosa actividad antibacteriana de amplio espectro no observada en ninguna sustancia natural o semisintética hasta la fecha. En los años siguientes se han descubierto otros antibióticos β-lactámicos, pero ninguno de ellos mejora las propiedades de la Tienamicina.

La Tienamicina es sintetizada naturalmente por la bacteria Streptomyces Cattleya, y tiene como principal ventaja frente a otros antibióticos β-lactámicos su alta resistencia ante las enzimas β-lactamasas y su excelente actividad frente a bacterias de tipo grampositivo y gramnegativo. La clasificación de las bacterias en gram positivas o negativas depende de si dicha bacteria se tiñe o no se tiñe, respectivamente, de azul oscuro o violeta en el test de Gram. Esta tinción depende la complejidad de la pared celular de las bacterias, por éste motivo muchos antibióticos β-lactámicos como la penicilina no destruyen las bacterias gramnegativas.

Sin embargo, la Tienamicina es altamente inestable y descompone en disolución acuosa, lo cual impide su uso clínico en el tratamiento de infecciones bacterianas, pero en 1985 surge un derivado denominado Imipenem. Este fármaco mantiene las propiedades bactericidas de la Tienamicina y además es estable en disolución acuosa. Se suministra por vía intravenosa debido a que no es eficazmente absorbido por el tracto gastrointestinal. Es útil contra varias enfermedades de tipo bacteriológico como la legionella, neumonía, gonorrea o meningitis entre otras.

Tienen estructura de carbapenem que se diferencia de los penem (penicilina) en la sustitución del azufre en el ciclo de 5 por un carbono.

A pesar de la gran complejidad de la estructura de la Tienamicina se ha conseguido llevar a cabo una síntesis completa del compuesto. Para obtener el esqueleto de la carbapenem es necesario desarrollar una metodología que permita la construcción de un biciclo altamente tensionado, al mismo tiempo que la inserción de la cadena 1-hidroxietil orientada en α manteniendo el centro estereogénico. Anteriormente, la síntesis de los carbapenems transcurre a través de un intermedio de 2-azetidinona para la formación del biciclo, produciéndose el cierre de anillo por dos métodos posibles: reacción de tipo Wittig intramolecular o una reacción de azoinserción. Sin embargo, la síntesis enunciada a continuación es más eficaz.

Resultados y discusión

La síntesis de la Tienamicina empieza a partir del compuesto comercial azetidinona. La ruta sintética se basa en la extensión de la posición 4 y formar el biciclo mediante  la reacción intramolecular tipo Michael. Para evitar la reacción inversa es esencial escoger un grupo aceptor adecuado.

[pic 1]

El primer paso de la reacción es la obtención del derivado de alilo (4) a partir de la azetidinona (3) mediante la reacción de éste con un dialilcuprato de Litio. La siguiente etapa consiste en la introducción de la cadena de ácido acético como donor Michel. Generalmente se usa el éster de p-nitrobenceno, sin embargo este grupo suele dar algunos problemas, que se intentaron evitar usando el éster metílico, sin embargo, se descartó, ya que es más fácil generar el ácido a partir del éster de PNB (5). Por otro lado, hay que generar el aceptor Michael (nitro-olefina) en la cadena alílica. Para ello se dihidroxila el doble enlace con OsO4, para luego oxidar los alcoholes a aldehídos produciéndose la rotura del enlace entre carbonos. El tratamiento de (8) con nitrometano genera el correspondiente nitro-alcohol (9), en el cuál se produce con un buen rendimiento la eliminación del grupo alcohol para dar la nitro-olefina (10) al mesilar.

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