Virus Del Papiloma Humano

El Virus: Estructura y Replicación

Los virus del papiloma son un gran grupo de pequeños, virus no envueltos de ADN, que pueden inducir epiteliales escamosas tumores (verrugas y papilomas) en muchos anatómica diferente localizaciones. Estos virus miden entre 45 y 55nm de diámetro (Morshed, 2014). Mide 55 nm, carece de envoltura y tiene una estructura icosaédrica compuesta de 72 proteínas capsométricas que encierran al genoma viral (Prendiville, 2004)

Con base en estudios epidemiológicos moleculares que proporcionan estimaciones de riesgo de tipos específicos del VPH en los casos y los controles, así como la evidencia de la potencial oncogénico de los diferentes tipos de VPH, 13 tipos de VPH de alto riesgo (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, y 58, 68, 82) han sido identificados, con tres considere probable (26, 53, 66). Diez tipos fueron clasificados como de bajo riesgo (6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 72, 81CP6 108) y tres de riesgo indeterminado (34, 57, y 83) (Morshed, 2014). Los tipos virales de alto riesgo de mayor prevalencia en la población general son 16 y 18. Estos dos tipos son responsables de aproximadamente 70% de todos los casos de cáncer de cuello uterino (Torres-Poveda, 2014). De acuerdo con las recientes recomendaciones de la Comité Internacional de Taxonomía de Virus (ICTV) este virus pertenece a la familia Papillomaviridae, que contiene 29 géneros (30 géneros de acuerdo con ICTV) formadas por 189 papilomavirus (PV) los tipos aislados de los seres humanos (120 tipos), mamíferos no humanos, aves y reptiles (64, 3 y 2 tipos, respectivamente) (Morshed, 2014). Para acomodar el número de géneros PV superando el alfabeto griego, se utiliza el prefijo '' dyo '', continuar después de los Omega-PV con Dyodelta-PV. El conjunto actual de PV humano está contenido dentro de cinco géneros, mientras que PVs de mamíferos, aves y reptiles están contenidas dentro de 20, 3 y 1 géneros, respectivamente. El ORF L1 es la región más conservada dentro del genoma y tiene por lo tanto, ha utilizado para la identificación de nuevos tipos de papilomavirus. Un nuevo virus del papiloma aislado es reconocido si el genoma completo ha sido clonado y la secuencia de ADN de la L1 ORF difiere en más del 10% del tipo conocido más cercano. Las diferencias en la homología que oscilan entre 2% y 10% definen un subtipo y las de menos de 1% definir una variante (Morshed, 2014)

Los genes que codifican las proteínas residen exclusivamente en una de las dos cadenas de ADN y se constituyen en secuencias de lectura abierta (Open Reading Frames -ORF-). A efectos funcionales puede dividirse el genoma en tres regiones:

• Genes tempranos (early): Son genes (E) que codifican proteínas involucradas en la replicación de ADN viral, regulación transcripcional y transformación celular. Hay ocho tipos diferentes (E1-E8) y representan el 45% del genoma.

• Genes tardíos (late): Son genes (L) que codifican las proteínas de la cápside viral (L1-L2).

•Región de genes reguladores (LCR) no codificadora (González-Paredes, 2010)

Tabla No.1 Tamaño y función de las proteínas del HPV

Elementos No codificantes

Región de genes reguladores (LCR) 500-1000 bp Donde se localizan los promotores que inician la replicación y muchos de los elementos de control de la transcripción y regulación.

Proteínas de traducción temprana

E1 68–85 kD Función helicasa; esencial para la replicación viral y el control de la transcripción de genes; similar entre tipos

E2 48 kD Factor de transcripción viral; esencial para la replicación viral y el control de la transcripción de genes; la segregación del genoma y la encapsidación

E3 Desconocido La función no se conoce; sólo está presente en unos VPH

E1^E4 (fusión) 10-44kD La unión a proteínas del citoesqueleto

E5 14kD Interacción con EGF / PDGF-receptores

E6 16-18kD La interacción con varias proteínas celulares; degradación de p53 y la activación de la telomerasa.

E7 0-10kD La interacción con varias proteínas celulares; interacción con pRb y la transactivación de los promotores de E2F-dependientes

E^E2C 20kD Transcripción de larga distancia y proteína represora replicación

Proteínas de traducción tardia

L1 57kD Proteína de la cápside Mayor

L2 4-53kD Proteína de la cápside Menor

E1 y E2 tienen acciones moduladoras muy importantes sobre la replicación del ADN viral ya que codifican proteínas que actúan sobre los promotores de la zona LCR (González-Paredes, 2010).

Las funciones principales de E2 incluyen la regulación de la replicación de ADN viral y la expresión de genes virales. E2 suprime la expresión de E6 y E7 en líneas celulares transformadas por VPH con la consiguiente detención del ciclo celular. Sin embargo, esta actividad de E2 depende de la estructura de la cromatina y el ADN. Así, E2 sólo es efectivo en el control de E6 y E7 cuando se encuentra integrado en el ADN celular y no en forma episomal16. E4 se expresa en gran cantidad en lesiones condilomatosas vulvares, codificando proteínas asociadas con el efecto citopático viral; las proteínas que codifican interactúan con proteínas (citoqueratinas) del citoesqueleto celular (González-Paredes, 2010).

La L1 codifica la proteína mayor de la cápside viral, que es muy parecida en las diferentes especies. El marco de lectura abierto L2, codifica la proteína menor de la cápside, y su secuencia presenta una mayor variabilidad entre los diferentes tipos. L1 y L2 se transcriben cuando los viriones completos se están ensamblando. Este proceso es regulado por factores de transcripción que únicamente se producen en las células epiteliales más diferenciadas de la capa más superficial del epitelio infectapo. E5, E6 y E7 están relacionadas con la capacidad transformante y se consideran verdaderos oncogenes virales, capaces de causar por separado transformación in vitro. E6 codifica una proteína de 150 aminoácidos, cuya importancia en el cáncer parece residir en su efecto sobre el gen supresor tumoral celular p53. Las alteraciones en dicho gen, incluyendo las delecciones, inserciones y mutaciones puntuales, son los acontecimientos genéticos más frecuentes en numerosos tipos de carcinomas. La función normal del p53 incluye un incremento transitorio de su expresión cuando se produce una lesión del ADN, que lleva a detener el ciclo celular en la fase G1. Este paro permite la reparación del ADN; si ésta no es posible, la célula sufrirá apoptosis.

La proteína E6 estimula también la degradación de p53 a través de una vía proteolítica selectiva dependiente de ubiquitina. Las proteínas E6 de los tipos de VPH de alto riesgo oncogénico, tienen

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