Ácido shikímico es un intermedio clave para la síntesis del medicamento antiviral oseltamivir (Tamiflu)

Ácido shikímico es un intermedio clave para la síntesis del medicamento antiviral oseltamivir (Tamiflu). Ácido shikímico puede ser producido por síntesis química, fermentación microbiana y la extracción de ciertas plantas. Una ruta alternativa es a través de la producción de biotransformación del ácido quínico más fácilmente disponible. Gran parte de la oferta actual de ácido shikímico se nutre de las semillas del anís estrellado chino (Illicium verum). Suministro de semillas de anís estrella tiene dificultades con experiencia y es susceptible a caprichos del tiempo. Estrella del árbol de anís lleva alrededor de seis años desde la plantación a dar sus frutos, pero sigue siendo productivo por mucho tiempo. Extracción y purificación a partir de semillas son caros. Producción a través de la fermentación está aumentando. Otros métodos de producción son demasiado caros, o no suficientemente desarrollado. En el futuro, la producción en microorganismos recombinantes a través de la fermentación puede quedar establecido como la ruta preferida. Los métodos para producir ácido shikímico se revisan.

Esta revisión se centra en los métodos de producción de ácido shikímico (ácido 3,4,5-trihidroxi-1-ciclohexeno-1-carboxílico), un bloque de construcción químicos para el medicamento antiviral oseltamivir (Tamiflu). Ácido shikímico lleva el nombre del shikimi japonés (Illicium anisatum) flor de la que fue aislado por primera vez. Ácido shikímico es un intermedio de la ruta del ácido shikímico (Herrmann y Weaver, 1999) que está involucrada en la síntesis de los metabolitos aromáticos en plantas y microorganismos (Ganem, 1978; Herrmann, 1995; Pittard, 1996; Wilson et al., 1998) . Metabólicamente productos esenciales de la ruta del ácido shikímico incluyen los tres aminoácidos aromáticos L-fenilalanina, L-triptófano y L-tirosina. Ruta del ácido shikímico no se asocia normalmente con los animales, pero los genes de codificación de algunas de las enzimas de la vía se han encontrado en ciertos animales (Starcevic et al., 2008). Propiedades y toxicología de ácido shikímico se han discutido en otro lugar (Stavric y Stoltz, 1976). Una insuficiencia de ácido shikímico en el pasado ha afectado el suministro de oseltamivir (Farina y Brown, 2006).

Como un anillo altamente funcionalizado de seis carbonos con tres carbonos quirales y un grupo funcional ácido carboxílico, ácido shikímico (Fig. 1) es un versátil precursor enantioméricamente puro para la fabricación de productos potencialmente útiles. El interés en el ácido shikímico se ha reavivado, ya que se requiere para la producción de la droga oseltamivir gripe aviar (Fig. 1). Teniendo en cuenta el posible impacto de una pandemia de gripe (Horimoto y Kawaoka, 2001) y la limitada utilidad de las vacunas contra la rápida evolución de los virus de la gripe, las existencias de medicamentos eficaces son necesarios para la gestión de un brote importante. Oseltamivir es un tratamiento eficaz para la influenza (Widmer et al., 2010), especialmente si se administra antes de tiempo.
Oseltamivir es eficaz contra ambos tipos A y B de la gripe y se utiliza también en la profilaxis. Oseltamivir es un inhibidor de la neuraminidasa viral. Su síntesis a partir de ácido quínico a través de ácido shikímico se ha descrito (Kim et al., 1997,
1998; Rohloff et al., 1998). Oseltamivir producida para los primeros ensayos clínicos se fabrica a partir del ácido shikímico sintetizado químicamente (Federspiel
este método no resultó práctico para la producción comercial et al., 2001), pero
del fármaco. Métodos químicos y microbianos para la producción barata de ácido shikímico se están desarrollando, pero la mayor parte de este compuesto está actualmente extraen de las semillas de anís chino estrellado (Illicium verum) (Payne y Edmonds, 2005). Los procesos de extracción y purificación de varios pasos son caros. El uso de recombinante
bacterias para la producción comercial de ácido shikímico está desarrollando.
Rutas más nuevas para la producción de oseltamivir sin el uso de
han aparecido ácidos shikímico o quínico (Fukuta et al, 2006;. Yeung
et al., 2006), pero no han comercializado. Herewe ReviewThe existente
y los métodos emergentes para producir ácido shikímico.
2. Los métodos de producción
2.1. Extracción de las plantas
Como ácido de un compuesto intermedio de la ruta del ácido shikímico, shikímico
se encuentra ampliamente en las plantas (Bohm, 1965; Dell y Frost, 1993;
Gurib-Fakim, 2006; Herrmann y Weaver, 1999), pero se produce en general
en baja concentración. Semillas de anís estrellado chino (Illicium verum)
son la principal fuente comercial de ácido shikímico. La botánica y farmacología
de anís estrellado chino han sido revisados (Wang et al., 2011).
Ácido shikímico fue aislado por primera vez de las flores de la altamente tóxico
Anís estrellado japonés. Posteriormente, se informó en las hojas de
el árbol de liquidámbar (Liquidambar styraciflua) (Plouvier, 1961). la
Se han encontrado semillas del árbol de liquidámbar americano para contener
hasta el 3,7% (w / w) de ácido shikímico (Enrich et al., 2008). Extracción de shikímico
ácido de la corteza y la madera del liquidámbar ha informado
(Martin et al., 2010). Un método de extracción simple basado en caliente
se utilizó agua. Se conocen varias variedades de pinos, abetos y piceas
para producir ácido shikímico. Un agua caliente (45-75 ° C) extracción de la
agujas de pino silvestre (Pinus sylvestris) produjeron en torno al 1,6% (w / w)
ácido shikímico (Sui, 2008). Extracción de las agujas del pino
Pinus elliottii se ha descrito (Xie et al., 2010). Los intentos son
que se realizan para identificar otras fuentes naturales de la planta de ácido shikímico
(Raghavendra et al., 2009).

Las plantas del género Illicium aparecen a la mejor fuente de ácido shikímico, pero muchas especies Illicium son venenosas; y por lo tanto no es adecuado para la producción de ácido shikímico comercial (Lederer et al., 2006 Yamada et al., 1968). Anís estrellado japonés (I. anisatum) es altamente tóxico, pero el anís estrellado chino (I. verum) es comestible. Sin embargo, los compuestos que se encuentran en anís estrellado chino han demostrado ser tóxico para lactantes (Ize-Ludlow et al., 2004). Ácido shikímico es altamente soluble en agua (180 g / L a 20 ° C), pero no en disolventes no polares. Por lo tanto, una extracción con agua caliente de tejido de la planta se utiliza como la etapa de extracción primaria (Ohira et al, 2009;. Sui, 2008; Xie et al, 2010;. De Ye et al., 2007). Contenido de ácido shikímico en el tejido de la planta varía dependiendo de la fuente del tejido, el tiempo de la cosecha y otros factores posibles. Aproximadamente 1 kg de ácido shikímico se pueden recuperar de 30 kg de vainas de semillas secas de anís estrellado chino (Ohira et al, 2009;. Roche, 2006). La recuperación es casi completa (> 95%) a los 10 minutos de la extracción de agua a 70 ° C de las vainas de semilla molida a un tamaño de partícula de 355 a 600 micras (Ohira et al., 2009). La tasa de recuperación puede mejorarse aún más mediante el uso de una temperatura de extracción más alta. Otros métodos de extracción se han descrito, que implica el uso de ácidos (Harring et al., 1998; Mueller, 2003), alcoholes (Anderson et al., 2001; Jaroszynska, 2003), la formación del complejo (Miles et al., 1994; Sadaka y García, 1999) y la extracción asistida por microondas (Matallo et al., 2009). El extracto de agua cruda contiene numerosas otros metabolitos vegetales solubles en agua y requiere más extensa procesamiento para producir ácido shikímico puro. La recuperación y purificación procesos utilizados en la producción comercial de anís estrellado chino son propiedad y la participación de múltiples pasos .

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