CALIFICACION DEL SISTEMA HVAC
JESUSOEOLIS26 de Agosto de 2013
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VacciMonitor 2006; Año 15 No. 3
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Calificación del sistema de HVAC en una planta de producción de IFA
Otto Reyes, Lissette M. Luis, Rodney Pérez, Gerardo Limia
Grupo Nacional de Validación. Calle 25 No. 222A14 e/ 222A y 230. La Giraldilla, La Lisa. Ciudad de La Habana. Cuba.
E-mail: oreyes@finlay.edu.cu
La calificación de áreas asépticas constituye uno de los requerimientos esenciales en el cumplimiento de regulaciones nacionales para
la fabricación de productos estériles. Se realizó la calificación inicial (as built) de una Planta de Ingrediente Farmacéutico Activo (IFA)
para la fabricación de vacunas contra tétanos, fiebre tifoidea y tos ferina. Las comprobaciones estuvieron basadas en normas
internacionales y para ello se empleó un equipamiento que cumple con los requerimientos para la industria farmacéutica. Pudo
comprobarse que el sistema de clima es capaz de garantizar los parámetros críticos de operación de las áreas limpias, aunque algunos
criterios de pruebas opcionales no fueron cumplidos. Los resultados obtenidos sirven como referencia para el control de los parámetros
del sistema de HVAC y para la toma de acciones correctivas.
Palabras clave: Calificación de áreas limpias, integridad de filtros HEPA, conteo de partículas.
Introducción
La Planta de Producción de IFA tiene como objetivo la producción
del principio activo para la elaboración de las vacunas de DPT en
diferentes campañas de producción. La misma está dividida en
cuatro áreas principales:
o Área viva de Producción de Toxoide Tetánico
o Área de Purificación
o Área de Apoyo
o Área viva de Producción de Difteria–Pertussis
El sistema de clima de la misma está constituido por cuatro unidades
manejadoras de aire (una para cada zona de trabajo, definida
anteriormente), independientes una de las otras. Estas se encargan de
mantener la temperatura entre 18 ºC y 24 ºC, respectivamente, y 2
unidades intensificadoras instaladas en los conductos de retorno, con
el objetivo de vencer la resistencia al paso del aire al atravesar este
los filtros HEPA de contención, ubicados en las áreas vivas de
producción de toxoide tetánico, difteria y pertussis, respectivamente.
La distribución de las unidades manejadoras de aire por áreas de
estudio es la siguiente:
Unidad Manejadora de Aire 1000: Área viva de Producción de
Toxoide Tetánico, dedicada a la fermentación de Clostridium tetani
y la obtención de toxina tetánica. Posee, además, locales para el
lavado y esterilización de los materiales utilizados en ella, así como
un cuarto refrigerado para mantener en cuarentena los lotes liberados
de los toxoides tetánico antes de pasar al cuarto de purificación.
Unidad Manejadora de Aire 1001: Área de Purificación, donde se
realizan los procesos de purificación tanto de difteria como de
tétanos después de los procesos de inactivación y la mezcla de cepas
inactivadas de Bordetella pertussis.
Unidad Manejadora de Aire 1002: Área de Apoyo, dedicada a la
preparación de buffer y materiales para su utilización en el área de
Purificación, en ella se realiza la preparación de los medios para
enviarlos a las diferentes zonas de fermentación aerobia y
anaeróbica.
Unidad Manejadora de Aire 1003: Área de Producción de Difteria
y Pertussis, dedicada a las fermentaciones aerobias de Bordetella
pertussis y Corynebacterium diptheriae y la obtención de toxina
diftérica. Al igual que el área de Producción de Toxoide Tetánico,
posee locales destinados al lavado y esterilización de materiales
utilizados en la misma.
El objetivo del estudio consistió en demostrar mediante la
calificación de la operación que los criterios de diseño se mantienen
de acuerdo con las especificaciones del fabricante y que estos
cumplen con los requisitos planteados por las Buenas Prácticas de
Manufactura cubanas y las regulaciones internacionales que rigen la
producción de productos biológicos parenterales, que exigen para
este tipo de producción controles más estrictos sobre el medio que
rodea al producto que se está fabricando.
Materiales y Métodos
El cronograma de pruebas que formaron parte de la calificación de
las áreas limpias fue dispuesto de la siguiente manera:
1. Comprobación de la integridad de los filtros HEPA.
2. Comprobación del caudal de aire.
3. Comprobación del diferencial de presión entre locales.
4. Comprobación del nivel de limpieza del aire.
5. Prueba de recuperación del sistema.
6. Comprobación del nivel de ruido.
Todas las pruebas realizadas durante la validación del sistema de
HVAC de la planta de producción fueron llevadas a cabo en
condiciones de reposo. Para la realización de las mismas se
utilizaron las guías de la IEST (1), el Anexo 1 de la EC (2) y las
normas ISO (3) bajo la cual se realizó el análisis estadístico de la
clasificación de la limpieza del aire.
Los criterios de aceptación fueron establecidos utilizando la
Guidance for Industry: Sterile Drug Products Produced by Aseptic
Processing (cGMP) (4), las guías mencionadas anteriormente y los
parámetros establecidos por diseño.
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La comprobación de la integridad de los filtros HEPA terminales se
realizó como parte del “Commissioning”, inyectando el aerosol
(Emery 3004) de desafío emitido por el generador de aerosoles
a través de los retornos de aire de cada área y escaneando el filtro
según se describe en la guía IES-RP-CC006.2 Testing Cleanrooms
(1).
La medición de la temperatura y humedad relativa y sus
uniformidades se realizaron a la altura del puesto de trabajo, la
recolección de datos se realizó después de haber atemperado los
sensores por un tiempo de 15 min, con un intervalo de 5 min entre
cada medición y por un periodo de tiempo de 1 h.
Para realizar la prueba donde se verifica el nivel de ruido en lo
locales, se procedió a colocar el sonómetro a una altura de 1,5 m del
piso.
La verificación del nivel de limpieza del aire se realizó después de
haber establecido el número de puntos de muestreo, según lo
establece la ISO 14644-1, utilizando los 6 canales dispuestos por el
contador de partículas, aunque el análisis estadístico se realizó
utilizando las partículas de 0,5 μm.
La prueba de recuperación de la clase de limpieza se realizó en
locales con clasificación de la limpieza del aire clase ISO 7.
Para el estudio se utilizaron los siguientes materiales e instrumentos
de medición:
o Micromanómetro electrónico marca Shortrige Instruments,
inc., modelo ADM-870, fabricado en USA, utilizado para
la comprobación del flujo de aire suministrado a través de
los filtros HEPA terminales, y de la presión diferencial
entre los locales adyacentes.
o Generador de aerosol marca ATI (Air Techniques),
modelo TDA-5B, fabricado en USA, utilizado en la
comprobación de la integridad de los filtros HEPA, para lo
cual se utilizó el Emery 3004 (Poli Alfa Olefina PAO).
o Fotómetro de aerosol marca ATI (Air Techniques),
modelo TDA-2G, fabricado en USA, para la
comprobación de la integridad de los filtros HEPA
terminales.
o Sonómetro marca Testo, modelo 816, fabricado en
Alemania, para la medición de los niveles de ruido.
o Termo higrómetro-registrador marca Pico Technology,
modelo Enviromon EL008, fabricado en Inglaterra, para la
medición de la temperatura y la humedad relativa.
o Contador de partículas marca Innovation Climet, modelo
CI-500A-01, para la verificación de la clase de limpieza de
acuerdo con la ISO 14644-1.
Resultados y Discusión
La calidad del aire que rodea el producto es considerada como
“impacto directo”. Los sistemas de “impacto directo” están sujetos a
prácticas de calificación que incorporan una revisión mejorada,
controles y pruebas contra especificaciones y requerimientos
necesarios para cumplir con las Buenas Prácticas de Fabricación (5).
Durante el proceso de calificación de las áreas limpias el primer
estudio lo constituyó la comprobación de los caudales de aire
existentes en los diferentes locales, resultados que se muestran en la
Tabla 1.
Como se observa en esta Tabla, del total de locales existentes, 4 de
ellos no alcanzan los valores de caudal establecidos por el diseño,
siendo el transfer de entrada de personal al área de Producción de
DP el de mayor déficit con un 15%, lo cual equivale a 47 m3/h;
también se indican locales en los que la diferencia entre el caudal
medido y el de diseño resultó cero, presentándose ambos casos en
áreas en los que el total de aire de suministro excede al esperado.
Tanto en el caso del área de Producción de Tétano (con dos locales
con déficit de caudal de inyección), como el área
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