Esclerosis lateral amiotrofica. Patogenia y fisiopatología

Esclerosis Lateral Amiotrófica

La esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , que también se llama la enfermedad de la neurona motora, enfermedad de Charcot, o enfermedad de Lou Gehrig, es un trastorno paralítico dependiente de la edad y generalmente mortal causada por la degeneración de las neuronas motoras en la corteza motora , tallo cerebral , y la médula espinal. Aproximadamente el 10 % de los casos son de origen familiar (FALS) y el resto son esporádicos (SAL).

Patogenia y fisiopatología

La ELA es un trastorno primario de las células de motor y de sus axones. El sello distintivo de la ELA es la atrofia, degeneración, y la pérdida de neuronas motoras en el tallo cerebral inferior y el cuerno anterior de la médula espinal, seguido por la sustitución astrocitos y la proliferación y la activación microglial. No es la pérdida de células piramidales de la corteza motora de la circunvolución prefrontal y grandes fibras mielinizadas de las columnas anterior y lateral de la médula espinal, el tallo cerebral, y el cerebro. Las columnas posteriores suelen escatimaron en SALS. Bajo núcleos del tronco cerebral son más a menudo y más amplia participación de los núcleos del tronco cerebral superior (Fig. 36-1). Por lo tanto, la pérdida neuronal en los núcleos oculomotores es modesto y rara vez demostrable clínicamente, mientras que las neuronas de los núcleos del hipogloso se ven gravemente afectadas. Anteriormente, se pensaba que el núcleo de Clarke no fue afectado, pero en la actualidad se reconoce que esas neuronas también pueden degenerar. Además, existe una creciente atención que se presta a la participación frontotemporal, que van desde la alteración de la función ejecutiva leves, apenas perceptibles para incapacitar manifestaciones conductuales. En los pacientes que tienen un curso de la enfermedad extendida debido a la nutrición parenteral y ventilación artificial, puede haber participación tardía de núcleos oculomotores y sacra . También se ha informado de la disfunción autonómica. [ 2 ] Varias alteraciones citoplasmáticas y ultraestructurales están asociados con ELA . Esferoides con un patrón fibrilar fuertemente argentophilic desarrollan en conjunción con atrofia soma celular , lo que sugiere estos pueden ser procesos complementarios . Ultraestructuralmente , los esferoides son haces de neurofilamentos que pueden contener otras estructuras citoplasmáticas , tales como las mitocondrias . Algunos investigadores plantean la hipótesis de que el aumento informado en neurofilamentos fosforilados identificados utilizando anticuerpos monoclonales refleja fosforilación neurofilamentos prematura o excesiva que puede ser asociado con el transporte de neurofilamentos deteriorada . Otras estructuras identificadas incluyen cuerpos Bunina , diminutas estructuras eosinófilos redondas que se pueden encontrar en el citoplasma neuronal , y de Lewy cuerpo - como inclusiones eosinófilas que se encuentran en ambos SALS y FALS . Estos últimos son inmunorreactivas para neurofilamentos , ubiquitina , y Cu / Zn superóxido dismutasa ( SOD1 )

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Ligamiento genético identificó SOD1 en 21q22.1 como causa en el 20% de los casos familiares autosómico dominante ( nomenclatura genética , ALS1 ) . Diferentes mutaciones de SOD1 ALS1 no parecen influir en la edad de inicio , pero que no influyen en la progresión de la enfermedad , con la duración mutación A4V promedio de 1,2 años , la mutación E100G un promedio de 4,7 años , y las mutaciones H46R y G37R promedio de 18 al 20 años . [ 4 ]

La identificación del gen SOD1 en FALS ha proporcionado la primera oportunidad de estudiar un tipo de ALS con una etiología probada . SALS no está asociado con mutaciones en SOD1 pero es clínicamente indistinguible de ALS1 y patológicamente muy similar , por lo tanto , se postula que puede haber una vía común implicado en las dos formas de ALS . Por lo tanto , el fenotipo ALS puede resultar de una variedad de trastornos en los eventos requeridos para el mantenimiento de las neuronas motoras . En consecuencia , mucha investigación sobre la patogénesis de la enfermedad de la motoneurona se ha centrado en la SOD1 , una enzima eliminador de radicales libres endógenos . SOD1 normalmente funciona como un superóxido , la conversión de superóxido en oxígeno y peróxido de hidrógeno , y se cree que tiene propiedades de secuestro de peroxidasa y Cu . El superóxido es una molécula inestable y altamente activo que causa la oxidación de constituyentes celulares , ya sea directamente o a través de derivados tóxicos y estable . A menudo , hay un 35 % a un 75 % de reducción en la actividad de la SOD1 mutante en ALS1 , pero no hay una reducción en la actividad SOD1 en otras formas de FALS . En la mayoría de los casos , la pérdida de actividad de la enzima SOD1 parece ser debido a la inestabilidad estructural , lo que resulta en una vida media acortada de la proteína SOD1 mutante .

Al principio , la exploración de los mecanismos por los que la SOD1 mutante provoca degeneración de neuronas motoras centrado en las funciones exageradas o perturbada de SOD1 . Sin embargo , experimentos con ratones transgénicos que expresan diferentes mutaciones sugieren que es poco probable que el fenotipo de la enfermedad es causada por un efecto de la posición de las mutaciones en el gen SOD1 . Mientras que la mayoría , pero no todos, los ratones transgénicos que sobreexpresan SOD1 mutante desarrollan ALS -como enfermedad , ratones overexpressing de tipo salvaje ratones SOD1 o SOD1 deficiente no. Esto sugiere la SOD1 mutante debe alcanzar un umbral en su expresión , donde entonces causa la enfermedad a través de la ganancia de una propiedad tóxica , un mecanismo tóxico que también puede ser la base FALS en los seres humanos . [ 0040 ] [ 0050 ] A pesar de que todavía no está del todo claro cómo los más de 100 mutaciones SOD1 adquirir esta propiedad tóxico común , dos hipótesis principales se han presentado . [ 6 ] A pesar de la actividad normal SOD1 sirve como una defensa antioxidante , la peroxidasa , reductasa superóxido , y las propiedades de generación de superóxido mutante SOD1 conducen a la formación de especies tóxicas tales como peroxinitrito , superóxido , y productos de descomposición de peróxido de hidrógeno . La segunda proviene de la observación de la SOD1 mutante agregados en ratones transgénicos SOD1 mutante y ALS1 pacientes, los agregados que pueden o bien ser tóxicos o pueden atrapar otras proteínas , impidiendo su funcionamiento normal. [ 7 ] La investigación en nuestro laboratorio con ratones dobles transgénicos estableció que wild- tipo de SOD1 es reclutado en la presencia de la SOD1 mutante , no sólo acelerar inicio de la enfermedad en los ratones mutantes G93A y L126Z sino también la conversión de los ratones mutantes A4V lo contrario no afectados en ratones enfermos . Los análisis de tejido de la médula espinal de estos ratones dobles transgénicos revelaron este fenómeno está acompañado por la conversión de ambos SOD1 mutante y de tipo salvaje de un soluble a una forma agregada y detergente insoluble . Esta conversión , observada en la fracción mitocondrial de la médula espinal , la formación de los implicados insolubles SOD1 dímeros y multímeros que se entrecruzan a través de enlaces disulfuro intermoleculares. Los dímeros pueden actuar como semilla en la formación de especies intermedias tóxicas con posibles propiedades de alteración de membrana . Es evidente que la SOD1 , normalmente una proteína importante en la defensa celular contra los radicales libres , se convierte en una especie agregados y aparentemente tóxico por procesos redox , lo que demuestra enlaces directos entre la oxidación , la agregación de proteínas , daño mitocondrial , y ALS SOD1 mediadas

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