L'aumento della vita media rappresenta una delle grandi conquiste del ventesimo secolo

Introduzione

L'aumento della vita media rappresenta una delle grandi conquiste del ventesimo secolo.
Nel campo delle scienze bio - mediche,l'incremento della popolazione anziana pone una serie di affascinanti sfide scientifiche e cliniche di estrema attualità.

Nella gestione clinica di una crescente e per tanti aspetti nuova popolazione di pazienti anziani si intrecciano strettamente due esigenze fondamentali.
Da una parte si avverte la necessità di modificare gli approcci terapeutici

Dall'altra si riconosce l'importanza fondamentale di identificare e approfondire lo studio di meccanismi molecolari che possano rappresentare la base dell'invecchiamento stesso

volta alterata nell'invecchiamento e potenzialmente alla base di numerose patologie.
Oggetto del presente lavoro,è stato quello di raccogliere  evidenze sperimentali da cui emerge  la ragionevole ipotesi riguardo l’esistenza di una correlazione tra la manifestazione fenotipica dell’invecchiamento e la sua componente genetica;  ponendo l’accento non tanto su "gerontogeni", cioè geni che condizionano l'invecchiamento, quanto di "longevity assurance genes", cioè  geni che assicurano la longevità.

Come base di partenza credo sia  necessario comprendere i postulati che per primi hanno dato un senso a tali ricerche:

Le prime deduzioni utili  riguardo l’invecchiamento si attribuiscono a

• Lamarck che Nel XVIII secolo
  differenziò due tipi di mortalità:

• Morte accidentale (malattie, predazione ed incidenti)
• Morte naturale (invecchiamento),

• Postulando che l’invecchiamento sia dovuto a cause intrinseche.

Un secolo più tardi però Weisman perfeziono i postulati del collega

ipotizzando che l’attività cellulare normale è dannosa per l’organismo e porta alla sua distruzione sia direttamente che indirettamente.

Oggi possiamo sommariamente definire l’invecchiamento come

la somma di tutti i cambiamenti fisiologici, genetici e molecolari che si verificano con il passar del tempo dalla fertilizzazione alla morte.

In questi anni la ricerca ha concentrato  i suoi sforzi nel tentativo di comprendere le cause di questi deleteri cambiamenti. Sono state avvallate numerose teorie, esplicative del processo di invecchiamento, queste sono quelle che ho deciso di analizzare in base alla vicinanza concettuale con le mie competenze e in base soprattutto al fatto che esse sono le più accreditate.

• TEORIA DELLA REGOLAZIONE GENICA
• TEORIA EVOLUZIONISTICA
• TEORIA DEI RADICALI LIBERI
• TEORIA DELLA SENESCENZA CELLULARE

• Al di là delle singole teorie che cercano di spiegare in modo più o meno completo il processo dell’invecchiamento possiamo trarre conclusioni comuni a tutte le teorie:

1. Ridondanza  sistemi che sono ridondanti per numero di elementi non sostituibili vanno incontro a progressivo deterioramento( lo vedremo bene con la teoria della senescenza replicativa)
2. Velocità d’invecchiamento o espressione fenotipica dell’invecchiamento
3.  Esaurimento della ridondanza
4.  Danno

In fase di sperimentazione sono stati utilizzati organismi modello molto duttili e versatili per i loro cicli vitali di lunghezza ottimale al lavoro

Ma andiamo ad analizzare le varie teorie

Le prime evidenze ci provengono dalla teoria dell’espressione genica.

• Le modificazioni nell’espressione genica indotte dall’invecchiamento sono alla base della teoria della regolazione genica della senescenza. Tuttavia, sebbene sia chiaro che molti geni vanno incontro a modificazioni dell’espressione con l’età è  improbabile che la selezione naturale possa agire su geni che promuovano direttamente la senescenza influenzando, piuttosto, la selezione di geni che promuovono la longevità.

Da queste deduzioni sono iniziati ad arrivare i primi risultati riguardo i fattori genotipici e fenotipici implicati nel processo di invecchiamento

[pic 1]

Drosophila

• Geni che codificano per enzimi protettivi proteggono nei confronti dello stress ossidativo (localizzati sul cromosoma 3), inibiti dal prodotto di un gene localizzato sul cromosoma 2.
• Gene m.t.h , localizzato sul cromosoma 3, isolato da un ceppo mutante dell’insetto. Protegge dallo stress ossidativo

Caenorhabditis Elegans:

• Isolamento del gene Age-1, il cui prodotto inibisce la formazione delle larve a lunga vita, le sue mutazioni associano con un cospicuo allungamento della vita
• Isolamento dei geni clk (clk-1, clk-2 e clk-3), che controllano la temporizzazione di fenomeni quali le divisioni cellulari durante lo sviluppo embrionale, l’alimentazione e la locomozione

         Mutazioni di AGE1 e Clk-1 allungano anche di 6-7 volte la vita del nematode

Mouse Musculus:

• gene p66shc: Isolamento del gene p66shc, il cui prodotto fa parte della via di trasduzione del segnale attivata dai radicali liberi dell’ossigeno e implicato nell’induzione dell’apoptosi.

Una delle evidenze più interessanti è stata l’identificazione di una via di trasmissione del segnale Insulin-like, che regola la durata di vita di vermi, moscerini e topi .

• La durata di vita di tali specie è il risultato dell’attivazione di un fattore trascrizionale, in risposta alla riduzione del segnale Insulin-like, indicando che tale attivazione genica può regolare la durata di vita di alcuni organismi.
• Inoltre è stato dimostrato che nel Caenorhabditis elegans il segnale insulinico regola la durata di vita oltre che la riproduzione, il metabolismo e l’attività del gene protettivo contro i RL

L'insulina è riconosciuta da recettori che si trovano sulla membrana plasmatica delle cellule: l'insulina od i ligandi  insulina-like, vanno a legare recettori di membrana e, nel C.elegans, questo recettore è il DAF-2.

Quando DAF-2  lega il ligando, si autofosforila.

La auto  fosforilazione diDAF-2 genera una cascata di fosforilazioni: che ha come intermedio AGE-1 ed alla fine si arriva alla fosforilazione della proteina DAF-16, un fattore di trascrizione.

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