Macrosomia

Ictericia

Se define la ictericia como la coloración amarillenta de la piel, escleróticas y membranas mucosas debida a la existencia de hiperbilirrubinemia. La concentración sérica normal de bilirrubina oscila entre 0,2 y 1 mg/dl, detectándose clínicamente ictericia cuando sus niveles superan los 2-3 mg/dl. Otras sustancias como los carotenos (zanahorias), la quinacrina y el ácido pícrico también pueden causar pigmentación amarillenta de la piel, pero no tiñen las escleróticas.

La existencia de ictericia refleja siempre una alteración del metabolismo de la bilirrubina, que comprende seis etapas sucesivas, funcionalmente interrelacionadas: formación de bilirrubina, transporte plasmático, captación hepática, conjugación, excreción biliar y catabolismo intestinal.

Clasificación patogénica de las ictericias. Metabolismo de la bilirrubina.

• Superproducción de bilirrubina.

La bilirrubina es un pigmento tetrapirrólico derivado del metabolismo de varias hemoproteínas. El 80% de la bilirrubina procede de la hemoglobina de los eritrocitos senescentes, destruidos por las células mono nucleares fagocíticas del sistema retículoendotelial del bazo, hígado y médula ósea. La oxidación del hem por la hem-oxigenasa produce biliverdina, y la reducción de ésta por la biliverdin-reductasa origina la bilirrubina. El 20% restante deriva de otras hemoproteínas como mioglobina, catalasa, peroxidasa y citocromos, y de la denominada eritropoyesis ineficaz (destrucción de células precursoras de los eritrocitos en la médula ósea.

Un incremento en la formación de bilirrubina se observa en la hemólisis, en los procesos que cursan con eritropoyesis ineficaz y, más raramente, en la fagocitosis de eritrocitos extravasados (hematomas. En estas situaciones, la producción de bilirrubina puede exceder a la capacidad de captación, conjugación y excreción hepáticas, con lo que aumentan sus niveles plasmáticos. Sí la función hepática es normal los niveles de

bilirrubina no suelen exceder los 4-5 mg/dl, aunque de forma transitoria pueden alcanzarse niveles más altos en los episodios agudos de hemólisis intensa.

• Alteración del transporte plasmático.

La bilirrubina libre o no conjugada, llamada también indirecta (diazo-reacción de van den Bergh), circula en el plasma unida a la albúmina, lo que impide su paso a los tejidos. La bilirrubina no conjugada es liposoluble, no siendo filtrada por tanto por el glomérulo renal ni eliminada por la orina.

Si bien algunas sustancias como contrastes radiológicos y ciertos fármacos (sulfonamidas, ampicilina, salicilatos, fenilbutazona, furosemida) pueden desplazar a la bilirrubina de su unión con la albúmina y facilitar su difusión a los tejidos, este hecho resulta raro de ver en la práctica debido a que se precisan niveles plasmáticos de dichas sustancias muy elevados para causar el desplazamiento. Esta situación puede ser clínicamente importante en los neonatos, al aumentar el riesgo de kernicterus o encefalopatía por hiperbilirrubinemia.

• Alteración de la captación hepática.

A través de las fenestraciones del endotelio sinusoidal, el complejo albúmina-bilirrubina pasa al espacio de Disse, siendo captado y disociado en la membrana sinusoidal del hepatocito. Una vez en el interior del hepatocito, la bilirrubina se une a proteínas citoplásmicas, Y (ligan dina) y Z, y es transportada al retículo endoplásmico. La unión de la bilirrubina a las proteínas del citosol impide su reflujo a la circulación y su difusión a otros compartimentos del hepatocito.

Distintas sustancias pueden competir por el transporte en la membrana sinusoidal y/o interferir con la unión de la bilirrubina a las proteínas citoplásmicas. El mismo hecho sucede en el síndrome de Gilbert.

• Alteración de la conjugación.

En el retículo endoplásmico del hepatocito, la bilirrubina es conjugada con el ácido glucurónico mediante la uridin-di fosfato-glucuronil-transferasa (UDPG-transferasa), dando lugar a mono y, sobre todo, diglucurónidos de bilirrubina. En menor proporción, también se conjuga con otros monosacáridos como glucosa y xilosa. Mediante este proceso de conjugación, la bilirrubina libre pierde sus efectos tóxicos sobre el organismo.

La inmadurez de la enzima UDPG-transferasa, su déficit congénito o su inhibición ocasionarán en consecuencia una menor conjugación intra hepática de la bilirrubina.

• Alteración de la excreción.

Mediante un mecanismo activo, en contra de un gradiente, la bilirrubina conjugada es excretada a través de la membrana canalicular del hepatocito al canalículo biliar. Con la bilis, llega hasta el duodeno a través del árbol biliar.

La bilirrubina conjugada o directa es hidrosoluble y, por tanto, puede eliminarse por la orina. Además, en los trastornos de excreción, la bilirrubina conjugada puede unirse covalentemente a la albúmina sérica formando la denominada bilirrubina delta; su vida media es de unos 14 días, similar a la de la albúmina, y no es hidrosoluble.

La obstrucción o anormal permeabilidad del árbol biliar a cualquier nivel, desde los canalículos hasta el esfínter de Oddi, da lugar a la disminución de excreción de todos los componentes de la bilis, situación conocida con el nombre de colestasis. Por el contrario, en los síndromes de Dubin-Johnson y de Rotor, está alterada la excreción de bilirrubina conjugada, porfirinas y ciertos colorantes, sin que existan signos de colestasis.

Según el nivel de la lesión, la colestasis se clasifica en intra y extrahepática. Los mecanismos de producción de colestasis intrahepática son variados y no del todo conocidos, aunque las alteraciones son fundamentalmente funcionales y afectan a las membranas celulares y a las estructuras de los canalículos biliares (colestasis hepatocelular). Además, puede existir compresión o infiltración (coles tasis intrahepática obstructiva) de los conductos biliares intrahepáticos (colangiolos y conductos biliares interlobares, septales y hepáticos derecho e izquierdo). Sin embargo, esta situación puede considerarse en la práctica similar a la colestasis extrahepática, siendo clínicamente superponibles en muchas ocasiones. El mecanismo de la colestasis extrahepática es la obstrucción o compresión del árbol biliar distal (conducto hepático común y colédoco). Ello provoca un incremento en la presión de la bilis y la dilatación posterior del árbol biliar. En estas condiciones los componentes de la bilis pasan a la sangre mediante transporte transcelular y, en fases avanzadas, por rotura de los conductillos biliares.

La colestasis prolongada ocasiona además un deterioro progresivo, tanto funcional como estructural, del parénquima hepático, que puede

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