ANEMIA

ANEMIA MEGALOBLASTICA:La causa a menudo es una deficiencia de cobalamina (vitamina B12) o folato, pero en ocasiones es producida por anomalías genéticas o adquiridas que alteran el metabolismo de estas vitaminas o por defectos en la síntesis de DNA que son independientes de la cobalamina o el folato

Absorcion de cobalina

Hay dos mecanismos para la absorción de cobalamina. Uno es pasivo, que ocurre por igual a través de las mucosas bucal, duodenal e ileal; es rápido pero en extremo ineficaz y permite absorber <1% de una dosis oral. El mecanismo fisiológico habitual es activo; se lleva a cabo a través del íleon, es eficaz para dosis orales de cobalamina y está mediado por el factor intrínseco (IF) gástrico. La cobalamina de los alimentos se libera de complejos proteínicos por enzimas dispuestas en el estómago, duodeno y yeyuno; se combinan de manera rápida con una glucoproteína salival que se conocen como haptocorrinas (HC). En el intestino la haptocorrina es digerida por la tripsina pancreática y la cobalamina es transferida al factor intrínseco. El complejo IF-cobalamina pasa al íleon, donde el IF se adhiere a un receptor específico (cubilina) ubicado en la membrana de la microvellosidad de los enterocitos y El complejo cobalamina-IF penetra en la célula ileal donde se destruye el IF, despues  la cobalamina aparece en la sangre de la vena porta unida a la transcobalamina (TC) II.

TRANSPORTE

El plasma humano contiene dos proteínas principales que transportan cobalamina; Existe una haptocorrina conocida como TC I.

El gen TCNL se ubica en el cromosoma 11. La otra proteína importante para transportar cobalamina en el plasma es TC II. Su gen se ubica en el cromosoma 22. La TC II es sintetizada por el hígado y otros tejidos, en especial macrófagos, íleon y endotelio vascular. Lo normal es que transporte sólo 20 a 60 ng de cobalamina/L de plasma

-En la deficiencia de cobalamina, el MTHF se acumula en el plasma, en tanto que las concentraciones intracelulares de folato descienden por la incapacidad para formar THF, el sustrato sobre el cual se forman los poliglutamatos de folato. A esto se le ha denominado inanición de THF o trampa de metilfolato. 

FOLATO

La mayor parte de los alimentos contienen algo de folato. Sin embargo, los que contienen mayores concentraciones son el hígado, la levadura, la espinaca, otros vegetales verdes y los granos (>100 μg/100 g).

ABSORCION

Los folatos se absorben con rapidez en la porción superior del intestino delgado. todos los folatos de los alimentos son convertidos en 5-metilTHF (5-MTHF) en la mucosa del intestino delgado antes de entrar en el plasma de la circulación portal. transportador de folato acoplado a protones(PCFT, SCL46A1): Mutaciones genéticas de dicha proteína son la causa de la absorción deficiente hereditaria de folato

TRANSPORTE

El folato se transporta en el plasma; alrededor de un tercio se une con debilidad a la albúmina y dos tercios se encuentran libres en los líquidos corporales.

Para su TranspoerteIntervienen tres tipos de proteínas fijadoras de folato. El elemento principal de transporte del folato plasmático (5-MRHF) a las células es el transportador de folato reducido (RFC, SLC19A1). Dos receptores de folato, FR2 y FR3, dentro de la membrana celular, desplazan el folato al interior de la célula por medio de endocitosis mediada por los receptores. La tercera proteína, PCFT, transporta el folato en un entorno con pH bajo desde la vesícula al citoplasma celular.

FUNCIONES

síntesis de purina y una en la síntesis de pirimidina necesaria para la replicación de DNA y RNA

Sintesis de metionina, en la cual también participa la metilcobalamina

El rasgo común de todas las anemias megaloblásticas es un defecto en la síntesis de DNA que altera con rapidez a las células que se encuentran dividiéndose en la médula ósea.

En las deficiencias de folato o de cobalamina es imposible convertir monofosfato de desoxiuridina (dUMP)en monofosfato de desoxitimidina (dTMP), que es el precursor de la dTTP Esto se debe a que se necesita folato como la coenzima 5,10-metileno-THF poliglutamato para la conversión de dUMP en dTMP; en la deficiencia de cobalamina o de folato se dispone de poco 5,10-metileno-THF. Otra teoría que explica la anemia megaloblástica en la deficiencia de cobalamina o de folato es la incorpora- ción errónea de uracilo en el DNA por la acumulación de trifosfato de desoxiuridina (dUTP, deoxyuridine triphosphate) en la horquilla de repli- cación de DNA a consecuencia del bloqueo en la conversión de dUMP en monofosfato de desoxitimidina.

...