Acticulo barrera placentaria..

Un desafío en la terapia de drogas moderna es desarrollar estrategias para un objetivo más seguro y selectivo de la administración de fármacos durante el embarazo. Específicamente, se necesitan enfoques que restrinjan la exposición innecesaria de fármacos a la madre o al feto. Existe evidencia que indica que la placenta expresa procesos naturales de transporte y metabolismo que funcionan para controlar la distribución de fármacos y nutrientes entre la madre y el feto. Además, las técnicas in vitro desarrolladas en los últimos diez años proporcionan algunas de las herramientas necesarias para elucidar los procesos de transporte y metabolismo típicos de la placenta humana. Como consecuencia, los científicos farmacéuticos están en condiciones de contribuir significativamente al diseño y desarrollo de fármacos para el embarazo.

1. Introducción

Hasta que los defectos de nacimiento inducidos por talidomida ocurrieron a principios de los años 60, los médicos generalmente creían que el útero proporcionaba un ambiente protector para el feto. Posteriormente, se ha aceptado que cualquier sustancia química, incluyendo cualquier agente terapéutico, administrada a una madre es capaz de permear a través de la barrera placentaria (Yaffe, 1998). Durante las últimas cuatro décadas, la incapacidad para controlar la distribución de fármacos en la placenta ha sido aceptada y el progreso en el establecimiento de una mayor seguridad y selectividad de la terapia con fármacos durante el embarazo no ha sido necesariamente una prioridad en el diseño y desarrollo de fármacos. Hay una continua necesidad de que muchas madres sigan recibiendo medicamentos para la epilepsia, la diabetes, el asma y una variedad de otras condiciones médicas durante el embarazo. En general, el uso de drogas durante el embarazo está aumentando en los últimos años (Yaffe, 1998). Esto se ha atribuido a una falta de conciencia de las consecuencias de la exposición a fármacos y productos químicos. En consonancia con esa observación, y también de gran preocupación, es la conclusión de que la terapia con fármacos en el embarazo ahora es a menudo sin una justificación específica que no sea para tratar los síntomas que acompañan al embarazo (Yaffe, 1998).

Se proporciona un comentario para indicar que hay evidencia que sugiere la capacidad de la placenta para controlar la exposición fetal a los fármacos. También se han desarrollado herramientas experimentales en la última década para investigar los mecanismos fundamentales de la placenta. Los científicos farmacéuticos tienen la oportunidad de emplear estas técnicas in vitro para investigar el transporte placentario humano y mecanismos de metabolismo y jugar un papel de liderazgo en la elaboración de estrategias para un mejor control de la entrega de fármacos en el embarazo a la madre y el feto.

2. La barrera placentaria humana

A diferencia de otras especies (Enders y Blankenship, 1999), la barrera placentaria humana está compuesta por una única capa limitante de células multinucleadas, los sincitiotrofoblastos. Durante la placentación en el humano, los tejidos fetales erosionan los vasos sanguíneos maternos para lograr una mayor proximidad a la circulación materna. Las vellosidades coriónicas que contienen vasos sanguíneos fetales penetran en los vasos maternos y establecen una sinusoide en la que las vellosidades son bañadas por la sangre materna (Dancis, 1987, Enders y Blankenship, 1999). A nivel celular, la superficie materna de las vellosidades está cubierta por una capa de sincitiotrofoblastos con células precursoras intercaladas llamadas citotrofoblastos o células Langhans. Varios citotrofoblastos se fusionan o se agregan para formar un sincitiotrofoblasto multinucleado (Ringler y Strauss, 1990). Subyacente al sincitiotrofoblasto es una membrana basal compartida con las células endoteliales del capilar fetal, sin embargo, la barrera limitante de la velocidad para la permeación a través de la placenta humana es la capa de sincitiotrofoblasto (Ala-Kokko et al., 1993; Blankenship, 1999).

El mecanismo predominante por el cual las sustancias atraviesan la barrera placentaria humana es la simple difusión pasiva ya sea transcelularmente a través de las membranas plasmáticas del sincitiotrofoblasto o paracelularmente a través de canales acuosos putativos que penetran a través de la capa de sincitiotrofoblasto (Robinson et al., 1988; , 1993, Sibley, 1994). Como es el caso con los endotelios y los epitelios, las propiedades fisicoquímicas de los fármacos juegan un papel importante en la determinación de la permeación de los transtrofoblastos. Las moléculas que son relativamente lipófilas, con baja unión a proteínas, un bajo grado de ionización y tienen pesos moleculares inferiores a 600 d, penetran fácilmente a través de la capa de sincitiotrofoblasto (Ala-Kokko et al., 1993). Sin embargo, el cutoff de peso molecular real para la penetración a través de la barrera placentaria ha sido difícil de definir con precisión. Es sabido que los péptidos con pesos moleculares de 1000 d como la oxitocina pasan pasivamente a través de la barrera placentaria con concentraciones sanguíneas sostenidas en la madre (Willis et al., 1986; Malek et al., 1996). Varios factores adicionales influyen en los fármacos globales de permeación placentaria y se resumen en la Tabla 1.

Estos factores incluyen los cambios en el desarrollo de la barrera placentaria como el pH y los gradientes de proteínas, el espesor y el área superficial de la barrera.

Tabla 1

Factores primarios que determinan la penetración del fármaco a través de la barrera placentaria

3. Evidencia del control placentario de la permeabilidad y el metabolismo

La placenta ha llegado a ser conocida como una barrera pobre para la distribución de fármacos entre las circulaciones materna y fetal (Ala-Kokko et al., 1993; Dancis, 1987). Sin embargo, en un estudio reciente con un modelo de ratón, Lankas et al. (1998) han proporcionado pruebas que sugieren que la placenta limita la exposición a fármacos o productos químicos mediante la expresión de un producto génico funcional 1 (MDR1a) o P-glicoproteína (Pgp) resistente a múltiples fármacos. También se puede demostrar una expresión similar de Pgp funcional en cultivos primarios de citotrofoblastos humanos que se fusionan para formar sincitiotrofoblastos y la línea celular humana BeWo, que es una mezcla de predominantemente citotrofoblastos y unos pocos sincitiotrofoblastos (Utoguchi et al., 1998).

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