Anatomía, Eje adrenal.

1. EJE ADRENAL (HPG)

• Los elementos clave del aje adrenal son:

• El núcleo paraventricular del hipotálamo, que contiene enzimas neuroendocrinas que sintetizan y segregan vasopresina y la hormona liberadora de corticotropina (CRH). Estos dos péptidos regulan:

• El lóbulo anterior de la glándula pituitaria. En particular, la CRH y la vasopresina estimulan la secreción de la hormona adenocorticotropa (ACTH)
• La ACTH actúa sobre la glándula adrenal, que produce hormonas glucocorticoides (cortisol en humanos y corticosterona en menos medida) estimulada por la ACTH. Después, los glucocorticoides actúan sobre el hipotálamo y la adenohipófisis, realizando un FEEDBACK negativo

1. CRH

• Neuropéptido de 14 aminoácidos
• Localizado en el núcleo paraventricular del hipotálamo
• En otras localizaciones actúa como neurotransmisor
• El receptor está acoplado a proteínas GALFAs
• Proteína quinasa A (PKA) estimula el canal de Ca+2 tipo I y la secreción de ACTH
• A largo plazo estimula la secreción de POMC (proopiomelanocortina )(polipéptido precursor de ACTH)
• El CRH inhibe la expresión del gen POMC
• CRH actúa sobre las células corticotropas “in vivo” e “in vitro” para atenuar la secreción basal de ACTH

1. ACTH

• Expresión de las células corticotropas de la hipófisis
• Sufre un procesamiento proteolítico por pro-hormona convertasa (PC1 y PC2)

Falta grafica dibujo

• Péptido de 39 aminoácidos producido en las células corticotropas de la adenohipófisis
• El receptor está acoplado a proteína GALFAs
• A lo largo plazo aumenta la síntesis de:

• Enzimas esteroidogénicas
• Receptores LDL
• UMG-CoA reductora

1. GLÁNDULA ADRENAL

• La glándula suprarrenal en realidad está compuesta por dos órganos endocrinos separados, uno del otro. Cada uno segrega diferentes hormonas y está regulado por distintos mecanismos. La porción externa, la corteza, rodea completamente a la porción interna o médula, y constituye la mayor parte de la glándula. Durante el desarrollo embrionario, la corteza se forma a partir del mesodermo y la médula a partir del ectodermo neural.[pic 1][pic 2]

Corteza

[pic 3]

1. CORTEZA ADRENAL

• Las células de la corteza suprarrenal producen y secretan según la demanda, en lugar de almacenarlas.
• La ACTH es el regulador biológico de la síntesis y secreción de los glucocorticoides y andrógenos
• El colesterol es el producto de partida para la síntesis de las hormonas esteroideas. Lo hay endógeno y exógeno.
• Si una persona tiene el colesterol alto y se le trata durante mucho tiempo después puede terner problemas en la síntesis de hormonas esteroideas:

• Disminución de la testosterona
• Disminución del líbido (deseo sexual)
• Impotencia

1. SÍNTESIS DE ESTEROIDES ADRENALES

• En las distintas capas de la corteza adrenal, la capacidad de síntesis viene dada porque las capas expresan una determinada batería enzimática
• Mirar si es este dibujo

[pic 4]

1. SECRECIÓN DE CORTICOIDES

• Son hormonas esteroideas
• El cortisol difunde cuando se sintetiza. Se une a proteínas en el plasma (las necesita por ser liposoluble)

• 90% proteínas de unión a corticosteroides o transcortina
• 7% albúmina

• La aldosterona también difunde en el riñón. Hay un 37% libre en el plama

1. MINERALOCORTICOIDES (ALDOSTERONA)

• REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DE ALDOSTERONA

• La ACTH tiene una influencia menor, por ser mineralocorticoides
• KT= el aumento de K+ extracelular hace que baje el potencial de membrana, por lo que se abren los canales de Ca+2
• Sistema laminar angiotensina aldosterona. AT1R acoplada a proteínas GALFAs
• El Ca+2 intracelular estimula la transcripción de aldosterona sintasa

• EFECTOS DE LA ALDOSTERONA: (actúa principalmente sobre las nefronas)

• Estimula la absorción de Na+ en el túbulo distal
• Estimula la secreción de k+ en el túbulo distal
• Estimula la secreción de H+ en el túbulo distal

• En los seres vivos tiene que existir un equilibrio hídrico para equilibrar la pérdida de orina y la ingesta de líquidos. En la orina hay la máxima concentración de solutos posibles para eliminar. Para esto es necesaria la regulación entre el sudor y orina y la ingesta de líquidos, para evitar la deshidratación.
• La regulación tiene que ser muy precisa, por lo que hay un número alto de hormonas que regulan la absorción/secreción de iones, solutos,…
• Esto es lo que hace que se eliminen concentraciones de soluto tan altas.
• Un aumento de EFC de la absorción de Na+ es seguido por una absorción osmótica de agua. Además, la concentración de Na+ en EFC no cambia.
• En la presión sanguínea, un aumento en el volumen de EFC conlleva a un aumento de la presión arterial

1. GLUCOCORTICOIDES (CORTISOL)

• REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN DE CORTISOL
• ESTIMULACIÓN DE LA SECRECIÓN DE CORTISOL:

• Estrés
• Hipoglucemia
• Hemorragia
• ACTH:

• Estimula el paso del colesterol a la membrana mitocondrial interna
• Estimula la expresión de los genes para muchas enzimas implicadas en la esteroideogénesis
• Aumenta la cantidad de receptores…………………………
• Mantiene el tamaño de las 2 zonas internas de la corteza suprarrenal.

• Persona normal:

POMC → ACTH → producción de cortisol

• Persona con déficit de POMC:

POMC -/-  → ACTH → cortisol

1.  EJE HPA

2.1 CORTISOL

• FEEDBACK del cortisol

• Sobre las corticotropas, inhibe la transcripción del receptor de CRH y sobre ACTH
• Sobre el núcleo paraventricular, inhibe la transcripción de CRH

• MODULACIÓN EXTERIOR:

• Estrés
• Ritmo cardíaco

• RITMO ULTRADIANO (períodos de menos de 24h)

• Ritmos episódicos

• RITMO CIRCADIANO (período cerca de 24h)

• Secreción máxima (8-10h)
• Secreción mínima (23h)

[pic 5]

[pic 6]

2.1 MECANISMOS DE ACCION DEL CORTISOL

•  Elemento de respuesta a la glucocorticoides: GRE
• Es una secuencia del promotor del gen, es al que se une el receptor una vez que está activado

2.2 RECEPTOR DE GLUCOCORTICOIDES

• RNA polimerasa
• Promotor del ge
• Diferentes proteínas

2.4 EFECTOS DE LOS GLUCOCORTICOIDES

• SOBRE EL METABOLISMO:

• Durante el ayuno, el cortisol estimula diversos procesos con el fin de aumentar y mantener los niveles normales de glucosa en sangre:

• Estimulación de la glucogenogénesis, particularmente en el hígado
• Movilización de aminoácidos de tejidos extrahepáticos
• Inhibición de la captación de glucosa en el musculo y tejido adiposo
• Estimulación de la rotura de grasa en el tejido adiposo, los ácidos graos liberados se utilizan como fuente de energía en tejidos como el muscular

• SOBRE EL SISTEMA INMUNITARIO:

• Inhibe la producción de ácidos y el crecimiento del tejido linfoide
• Respuestas inflamatorias

• Suprime la inflamación al reducirla síntesis de prostaglandinas. Se utiliza como tratamiento de tumores

• Sistema endocrino

• Suprime la secreción de las hormonas hipofisarias: ACTH, LH, FSH, TSH, GH

• SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO:

• Influye en el desarrollo neuronal de SNC fetal y neonatal; influye en la conducta y en la función cognitiva. Potencian el efecto de las catecolaminas sobre el sistema cardiovascular

• SOBRE EL METABOLISMO HÍDRICO:

• Disminuye la secreción de Na+ y H2O al inhibir la filtración glomerular (es decir, tiene una débil acción pseudomineralocorticoide)

• OTROS:

• Promueve la maduración de los pulmones y la producción de surfactante (sustancia que evita que los pulmones y alveolos de un feto se colapsen). Mediador de la respuesta de estrés y reacción de lucha y huida

1. EFECTOS DOPANTES DE LOS GLUCOCORTICOIDES

• Son difíciles de detectar

• Prohibidos en el deporte cuando se administran por vía oral o por inyección intravenosa o intramuscular
• Autorización de uso terapéutico, cremas, aerosoles, nasales, oculares,…

• Resultados contra el cansancio, efectos eufóricos y antiinflamatorios

• Su efecto hiperglucemiante permite la disponibilidad de glucosa
• Su efecto euforizante contribuye el aumento del rendimiento
• Estimulación síntesis EPO (eritropoyesis)

1. SINDROME DE CUSHING

• Hipersecreción corticosuprarrenal. Es una enfermedad provocada por el aumento de la hormona cortisol.
• El hipercortisolismo obedece a múltiples causas, así diferenciamos 3 tipos:

1. Uso prolongado de glucocorticoides como antiinflamatorios (causa latrogénica)

2. Enfermedad de Cushing: secreción excesiva de ACTH por el adenoma hipofisario. Dependiente de ACTh

3. Cushing latrógenico: por administración de dosis suprafisiológicas de glucocorticoides. Independiente de ACTH

• ALDOSTERONA: hipernatremia, hiperolemia, hipertensión
• CORTISOL: hiperglucemia, aumento  de la proteólisis y lipolisis (debilidad, supresión del sistema inmune, osteoporosis, estrías), estimulación del apetito, obesidad centrípeta  
• ANDRÓGENOS: hirsutismo, acné

• Este síndrome presenta un cuadro clínico resultante del exceso crónico de cortisol circulante
• Síntomas:

• Obesidad central con abdomen protuberante y extremidades delgadas
• Cara de luna llena
• Hipertensión arterial
• Dolores de espalda y cabeza
• Acné
• Hirsutismo (exceso de vello)
• Impotencia
• Amenorrea (ausencia de menstruación)
• Sed
• Aumento de micción
• Aumento de peso involuntario
• Debilidad muscular
• Estrías rojo-vinosas
• Hematomas frecuentes por fragilidad capilar
• Diabetes
• Fatigabilidad
• Falta de libido
• Irritabilidad
• Baja autoestima
• Depresión
• Ansiedad
• Psicosis

• Se produce por:

• Un tumo hipofisario
• Hiperplasia de las células corticotropas
• Tumor en otro tejido productor de células ACTH (pulmón)
• Alteraciones (tumor, hiperplasia) a nivel adrenal
• Consumo exógeno de glucocorticoides (cáncer prolongado)

1. ENFERMEDAD DE ADISON

• Insuficiencia suprarrenal crónica: deficiencia hormonal causada por daños en la glándula adrenal, lo que ocasiona una hipofunción o insuficiencia corticosuprarrenal primaria
• Disminución de la síntesis de hormonas esteroideas
• Destrucción autoinmune de la glándula adrenal
• Procesos infecciosos (tuberculosis)
• Tumores

• (-) ALDOSTERONA: hiponatremia, hipovolemia, hipertensión, hiperpotasemia y acidosis
• (-) CORTISOL: hipoglucemia, disminución de la proteólisis y lipolisis (debilidad), pérdida de apetito, sensibilidad frente al estrés
• (+) ACTH: pigmentación melánica (hiperpigmentación). Aumento de la ACTH y MSH (hormona estimuladora de los melanocitos)

• La descripción es:

• Languidez y debilidad general
• Actividad hipo cinética del corazón
• Irritabilidad gástrica
• Cambio peculiar de la colaboración de la piel (amarillento)

• Etología y patología:

• Destrucción anatómica de la glándula suprarrenal: infecciones, SIDA,…
• Síndrome de Waterhouse y Friderichsen
• Mecanismo autoinmunitario
• Hemorragias bilaterales de las suprarrenales
• Invasión de las suprarrenales: ocurre en las metástasis tumorales, sobre todo en el cáncer de pulmón, en la amiloidosis y sarcoidosis
• Fallo metabólico de la producción hormonal

1. ANDROGENOS SUPRARRENALES: DHEA Y ANDROSTENEDIONA

• Sintetizados a partir de colesterol en la zona de la región reticular de la corteza suprarrenal. La síntesis y secreción solo comienza cuando madura la región reticular de la corteza a los 7-9 años. En el varón es mínima su secreción respecto a la producción testicular

1. MEDULA ADRENAL

• Se considera un ganglio simpático modificado: en lugar de liberar sus neurotransmisores en una sinapsis, los libera en la sangre.
• Produce catecolaminas: adrenalina y noradrenalina (se almacenan en gránulos de secreción), por las células cromafines (consideradas como neuronas posganglionares)

1. SINTESIS Y SECRECION DE CATECOLAMINAS

• Se sintetizan en las células cromafines de la médula y se almacenan en gránulos de secreción. Son la adrenalina y la noradrenalina
• La secreción de estas hormonas es estimulada por la liberación de acetilcolina (ACh) de fibras preganglionares que inervan la médula.
• Diversos tipos de estrés provocan la liberación de estas hormonas:

• Ejercicio
• Hipoglucemia
• Trauma

• Se transportan unidas a albúminas y a otras proteínas séricas.

1. EFECTOS FISIOLOGICOS DE LAS CATECOLAMINAS

• RESPUESTA AL ESTRÉS A CORTO PLAZO (I):

• Efectos en el sistema cardiovascular:

• Provocan la vasoconstricción de las arteriolas en la mayoría los tejidos
• Dilatan las arteriolas que irrigan los músculos, los pulmones y el corazón
• Aumenta la fuerza cardíaca y la fuerza de contracción del corazón

• Pulmones:

• Dilata los bronquiolos
• Estimula la ventilación (aumento de la captación de oxigeno por los pulmones)

• Músculo esquelético:

• Aumenta la eficacia de las contracciones

• Efectos del SNC:

• Produce alerta, agitación, miedo, ansiedad
• Estimula la liberación de ACTH

• Piel:

• Aumenta la sudoración

• Hígado:

• Aumenta la glucogenolisis (libera la glucosa de los depósitos de glucógeno)

• Páncreas:

• Estimula la liberación de glucagón
• Inhibe la liberación de insulina

• Ojos:

• Dilata las pupilas para que aumente la luz en la retina

• Tejido adiposo:

• Aumenta la lipólisis

1. MECANISMOS DE ACCION DE LAS CATECOLAMINAS. RECEPTORES ADRENERGICOS

• Los receptores adrenérgicos suelen clasificarse como receptores adrenérgicos α y β, y los tipos de α se subdividen en α1 y α2, mientras que los tipos β lo hacen en β1, β2 y β3.  La adrenalina y la noradrenalina son agonistas potentes para los receptores α y para los β1y β3, mientras que la adrenalina es más potente agonista que la noradrenalina para los receptores β2. Los diferentes receptores predominan en los distintos tejidos.

1. ACCIONES FISIOLOGICAS DE LAS CATECOLAMINAS DE LA MEDULA SUPRARRENAL

• La respuesta medular suprarrenal, que se media principalmente por la adrenalina, se coordina con la actividad nerviosa simpática, que viene condicionada por la liberación de noradrenalina en las neuronas simpáticas posglanglionares.
• Respuesta de “lucha o huida”: el objetivo global es satisfacer el aumento de las necesidades de energía del musculo esquelético y cardiaco, al tiempo que se mantiene un aporte adecuado de oxígeno y glucosa para el encéfalo.
• ACCIONES FISIOLOGICAS FUNDAMENTALES DE LA ADRENALINA:

• Aumento del flujo sanguíneo a los músculos, corazón, venas, linfáticos, lechos arteriolares no musculares y musculares
• La adrenalina induce la glucogenólisis en el musculo, y la adrenalina y la noradrenalina inducen la lipolisis del tejido adiposos. La adrenalina aumenta la glucemia al aumentar la glucogenólisis y la gluconeogénesis hepática. Estimula la secreción de glucagón e inhibe la secreción de insulina. Intercambio deficiente de gases
• Reducen las demandas de energía del musculo liso visceral, reduce la motilidad global del músculo liso digestivo y urinario

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