Aspectos bioquímicos y metabólicos de los xenobióticos

Fabio Mayorga        1

Aspectos bioquímicos y metabólicos de los xenobióticos

IntroduccIón

La Toxicología es la rama de la ciencia que estudia los efectos adversos sobre la salud de los organismos vivos, producidos por agentes químicos o físicos. El enfoque de la Toxicología es multidisciplinar: médico, químico o ambiental. Tales enfoques permiten clasificar la Toxicología en diferentes grupos. Así, existen la Toxicología Clínica, Ambiental, Laboral, Forense, Alimenta- ria, etc. La Toxicología Clínica tiene su esencia en el tratamiento del paciente intoxicado, para lo cual se hace necesario conocer el agente responsable (condición que no siempre se consigue), su mecanismo de acción tóxica, los signos y síntomas que provoca en el paciente y las posibles interacciones que pudieran presentarse. Basado en lo anterior y en su experiencia, el médico establecerá la ruta a seguiren el abordaje del paciente intoxicado.

Con el fin de cumplir sus propósitos terapéuticos a cabalidad, es indispensable que el profe- sional conozca los aspectos básicos de los xenobióticos. Así, el conocimiento de la Toxicocinética y, por supuesto, de la Toxicodinamia, es herramienta necesaria para el adecuado manejo del paciente. Resulta de especial interés en el control, pero también en la prevención del proceso tóxico, el dominio de los aspectos metabólicos de los posibles xenobióticos. Los sistemas enzi- máticos con que cuenta el organismo para realizar su tarea de biotransformación, las posibles interacciones que favorezcan la inducción o inhibición de  las enzimas de tales sistemas y los factores individuales que afectan la función metabólica, son aspectos fundamentales en la dis- cusión de este capítulo. Por último, una breve aproximación a la relación entre la toxicología y los ritmos biológicos, nos permitirán tener una visión moderna de la Toxicología como parte esencial de las ciencias médicas.

conSIdErAcIonEStoXIcocInÉtIcAS

En la comprensión de la acción tóxica de un xe- nobiótico, resulta indispensable considerar las diferentes etapas del recorrido de éste dentro del organismo, no sin antes reflexionar sobre las distintas formas de exposición del individuo a la fuente de intoxicación y, en consecuencia, acerca de las diferentes vías de penetración del xenobiótico al organismo. Así, consideraremos brevemente, pero con los detalles que fueren necesarios, las fases de absorción, distribución, metabolismo (biotransformación) y excreción, ADME, precedidos de algunos comentarios sobre la exposiciónal tóxico.

Exposición

Para que un tóxico ejerza su acción nociva sobre un organismo, éste debe haber estado

 previamente en contacto con el xenobiótico. Son muchas y muy diversas las formas de exposición de un individuo a una fuente de contaminación; entre éstas cabe destacar como las más frecuentes, la exposición dérmica, la aérea y la gastrointestinal. Así, hablamos de vías de absorción dérmica, inhalatoria y oral, respectivamente. Sin embargo, aunque menos frecuentes en la población en gene- ral, la vía intravenosa cobra importancia si consideramos los varios casos de intoxicación por sobredosis, a través de la cual los adictos resultan intoxicados, en muchas ocasiones con resultados fatales.

Absorción

Se define como absorción el proceso que permi- te el paso de una molécula a través de barreras

para llegar al torrente sanguíneo. De acuerdo con esta afirmación, para que una molécula se absorba, debe atravesar dichas barreras, las cua- les están constituidas por células; éstas, a su vez, poseen una membrana celular lipídica, formada principalmente por fosfatidilcolina y fosfatidile- tanolamina, con una orientación específica en la membrana 1.Considerando la composición química de la membrana celular, y teniendo en cuenta que el citoplasma está constituido fun- damentalmente por agua, se puede deducir que los xenobióticos que pretendan ser absorbidos, deben tener un coeficiente de partición lípido/ agua mayor que 1, principalmente por encima de

2. Esto significa, en otras palabras, que el xeno- biótico debe ser más liposoluble que hidrosoluble, característica que se consigue cuando la molécula presenta una baja polaridad. Otro factor que limita la absorción es el tamaño molecular, ya que sustancias de alto peso molecular tienen limitado acceso, mientras otras, aún polares, de bajo peso molecular, pueden absorberse con facilidad 2.Este fenómeno que permite atravesar membranas puede realizarse mediante un proce- so pasivo, en el cual la célula no consume energía, o apoyándose en un gasto energético por parte de la célula, en cuyo caso se denomina proceso activo. En las consideraciones farmacológicas y toxicológicas de la absorción de un xenobiótico, es fundamental tener en cuenta el pKa o pKb, según se trate de ácidos o bases débiles y, por supuesto, el pH del medio en que se pretende absorber el compuesto. Así como el pH indica el grado de acidez de una solución, el parámetro pKa o pKb nos permite conocer el grado de ionización del compuesto, siendo más débil mientras mayor sea éste, para ácidos o bases, respectivamente. De lo anterior, concluimos que el grado de ionización de un compuesto depende de su pKa, así como del pH de la solución. La ecuación de Henderson- Hasselbach establece una relación entre el pKa y el pH para ácidos y bases débiles:

pH = pKa + log (base/ácido) log(base/ácido) = pH – pKa base/ácido = antilog (pH – pKa)

Así, si consideramos un ácido débil cuyo pKa es 3.0, y deseamos conocer si en el plasma se encuentra en forma básica (forma ionizada) o ácida (no ionizada), deberíamos hacer las siguientes consideraciones: el pH del plasma es aproximadamente 7.4, por lo que

pH – pKa = 7.4 – 3.0 = 4.4

log (base/ácido) = pH – pKa = 4.4 log (base/ácido) = 4.4 base/ácido = antilog (4.4) base/ácido = 25000

 El resultado anterior indica que, en el plasma, el compuesto en consideración se encuentra en forma ionizada. Si seguimos el mismo razonamiento para entender en qué forma se encuentra ese ácido débil en el estómago, teniendo en cuenta que el pH de este compartimiento es aproximadamente 1.0, observamos que la relación base/ácido es igual a 0.01, lo cual indica que allí se encuentra en forma protonada, es decir, no ionizada. Puesto que uno de los requisitos para que ocurra una mejor absorción es la liposolubilidad, y la forma ionizada de un compuesto confiere una mayor hidrosolubilidad, concluimos que   un ácido débil se absorbe mejor del estómago y, por tanto, una base débil, lo hace más fácilmente del duodeno, por ser más alcalino. Esta última premisa cobra una gran importancia en toxi- cología, pues existen condiciones en las que el pH gástrico se encuentra elevado, por ejemplo por tratamiento con fármacos utilizados para el control de la úlcera o de la gastritis, lo cual puede disminuir el proceso de absorción de ácidos débiles. Así, ejemplo, una mujer emba- razada que toma ácido fólico, no debería tomar un antiácido para controlar los síntomas de la pirosis, pues la absorción del primero se ve disminuida. La tabla 1.1 muestra algunos compuestos con sus valores de pKa.

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