BIOQUIMICA ESQUIZOFRENIA

ALTERACIONES BIOQUIMICAS

Las personas con esquizofrenia parecen tener un desequilibrio neuroquímico. Por esta razón los investigadores estudian los neurotransmisores que permiten

la comunicación entre las células cerebrales. Las medicaciones antipsicóticas modernas apuntan a neurotransmisores diferentes: dopamina, serotonina y norepinefrina., glutamato, noradrenalina y ácido gamma aminobutírico, responsables de llevar al paciente a un estado de impulsividad o a una pasividad total 14

La hipotesis dopaminergica establece que una excesiva actividad de este neurotransmisor en LCR, sería responsable de algunos síntomas positivos. En la aparición del resto de los síntomas, se trata de implicar a otros neurotransmisores como, serotonina, noradrenalina y el GABA3.

Estudios postmortem del cerebro han demostrado deficit de GABA en personas esquizofrenicas. Existe tambien disminucion de las interneuronas inhibitorias, enzimas que sintetizan el transmisor inhibitorio acido-amino butirico, neuropeptidos como somatostatina y colecistocinina. Además de estos cambios

hay una pérdida de dendritas y axones que conectan a las neuronas entre si, lo que refleja el fracaso de las neuronas piramidales e inhibitorias para formar la conexión sinaptica4,5. 11

Además de aumentar la vulnerabilidad al estrés en los PPH, el hipocampo anterior modifica la secreción de oxitocina , la cual está íntimamente relacionada con la vasopresina y el eje HHA que modula la respuesta a estímulos psicológicos y los comportamientos sociales, que están severamente deteriorados en la esquizofrenia. La oxitocina se produce en las células neurosecretoras magnocelulares de los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo, de modo similar a la ACTH y la arginina-vasopresina, y es transportada a la neurohipófisis asociada a la neurofisina 8,12

 PROTEINA G Y LA ESQUIZOFRENIA

La activación de una proteína G es iniciada por la unión del agonista a su receptor, generándole a éste un cambio conformacional que es transmitido a la proteína G, causando que la subunidad Ga libere el GDP y se una al GTP. Posteriormente, la subunidad A se disocia de la bg y cada uno de estos componentes es capaz de activardistintos efectores. La señalización termina cuando la subunidad A hidroliza GTP, vuelve al estado unido a GDP y se reasocia con el dímero bg para volver a formar el heterotrímero inactivo. Las proteínas activadoras de GTPasas (GAPs o RGS), son inducidas por la activación del receptor para "apagar" la señalización.La expresión de la RGS-4 se encontró reducida de un 50 a un 84 % en la mayoría de los pacientes esquizofrénicos. Esta proteína reduce la duración de la respuesta ya sea en receptores acoplados a proteína G presinápticos o postsinápticos, incluyendo el receptor metabotrópico glutamatérgico (Gq y Gi), el serotonérgico 5-HT2 (Gq), el colinérgico muscarínico M1 (Gq) y el dopaminérgico D2 (Gi).La disminución en los niveles de RGS-4 podría ser un mecanismo adaptativo para compensar el exceso de dopamina (DA) en el paciente con esquizofrenia y así restablecerla función modulatoria normal del circuito, o podría ser un factor causal.

Unión a receptores

La señalización a través de receptores acoplados a proteína G está involucrada en las respuestas celulares a estímulos extracelulares, lo cual debe estar muy regulado a corto y largo plazo . Los receptores acoplados a proteína G juegan un rol importante en la transducción de señales y son blancos de un gran número de drogas terapéuticas .Estos receptores tienen una estructura en común: poseen 7 dominios transmembranaconectados por 3 bucles extracelulares y 3 citoplasmáticos. Cada uno de los segmentos transmembrana consta de uno 20-27 aminoácidos, La longitud de los extremos amino y carboxilo, así como los bucles que conectan los segmentos transmembrana,varían de un subtipo de receptores a otro.

Los bucles extracelulares y todas las porciones de los dominios que apuntan hacia el lado extracelular son los dominios de la unión al ligando; los bucles citoplasmáticos y el extremo carboxi-terminalcontienen los sitios de unión a la proteína G y el de fosforilación para la cascada de desensibilización

Receptores de familias de diversas estructura molecular y vías de señalización diferente se pueden comunicar unos con otros compartiendo componentes de señalización, como por ejemplo una misma proteína G. Como resultado, las células pueden registrar y procesar simultáneamente estímulos distribuidos en un complejo medio ambiente, de una manera eficiente y ordenada (8).Las proteínas G son proteínas transductoras de señales que se ubican en la superficie interna de las membranas celulares. Son heterotrímeros (tres subunidades diferentes) quemedian los efectos de una gran cantidad de señales biológicas y de compuestosfarmacéuticos importantes desde el punto de vista médico .En su conformación inactiva contienen las subunidades a, b y g y la a está unida a la guanosina difosfato (GDP).

La activación de una proteína G es iniciada por la unión del agonista a su receptor, generándole a éste un cambio conformacional que es transmitido a la proteína G causando que la subunidad Ga libere el GDP y se una al GTP Posteriormente,la subunidad A se disocia de la bg y cada uno de estos componentes es capaz de activardistintos efectores, independientemente uno del otro. La señalización termina cuando lasubunidad a hidroliza

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