BIOTRANSFORMACIÓN (FASE I Y II)

Tema 5:  BIOTRANSFORMACIÓN (FASE I Y II)

Son procesos que se dan en los organismos por los que sustancias que entran en él se transforman en metabolitos mediante las enzimas. Es esencial conocer la forma del metabolito para saber qué sustancia se ha biotransformado.

• Introducción

Los organismos están expuestos a un gran número de sustancias químicas extrañas que pueden tener origen natural o sintético.  La mayoría de los xenobióticos son liposolubles (difusión simple), atraviesan fácilmente las membranas biológicas y son difícilmente eliminables (orina) fijándose a los tejidos. Para que puedan expulsarse más fácilmente deberán ser biotransformados.

• Definición

Conjunto de modificaciones químicas, reacciones que se dan en el organismo entre el xenobiótico y moléculas endógenas para transformar su liposolubilidad en hidrosolubilidad con el fin de aumentar su eliminación (orina) y disminuir su actividad tóxica

 Lipofilia              Hidrofilia              Orina[pic 1][pic 2]

Metabolismo=  Transformación

Transformaciones bioquímicas que un organismo hace de un xenobiótico para obtener moléculas que le sirvan. Engloba absorción, distribución, biotransformación y excreción.

Biotransformacióm= Transformación para la eliminación

Transformaciones bioquímicas de un xenobiótico para destruir o aumentar su eliminación (orina). Los metabolitos son el producto de las biotransformaciones. (…. Lentos)

• Interés Toxicológico

1. Con respecto a la toxicidad de la sustancia:

• Pueden generar una sustancia más tóxica que la original. (ej-: paration ….paraoxón)
• La sustancia puede ser menos tóxica:  DESTOXICACIÓN
• No siendo tóxica la sustancia original, su biotransformación da lugar a un metabolito tóxico: BIOACTIVACIÓN
• La sustancia de transforma en otra (metabolito) con una toxicidad distinta: DESVIACIÓN DE LA TOXICIDAD.

1. Conociendo las biotransformaciones podemos explicar el mecanismo patogénico y ek diagnóstico y tratamiento de la intoxicación (ej.: pérdida por conjugación de elementos esenciales para la célula: cisternina AA)
2. Puede ser de utilidad en investigación toxicológica. Los tóxicos de eliminan inalterados o como metabolitos. Es importante conocer sus características bioquímicas para identificarlos en las muestras. Si las sustancias se eliminan como conjugado  (ej:BZD), lay que hidrolizar antes del análisis.

• Sistemas metabolizantes (biotransformantes para la eliminación)

Criterios que debe cumplir un sistema metabolizante:

+ Deben ser hidrofílicos para su excreción por orina.

+ No deben producir efectos adversos (tóxicos).

+ Deben tener una amplia especificidad de sustrato para poder actuar sobre nuevos compuestos.

PRINCIPALES ÓRGANOS DE LOCALIZACIÓN DE ENZIMAS

Los principales son el hígado, el riñón, el pulmón y el estómago.

• Efecto del  primer paso: Biotransformación de una fracción del xenobiótico antes de alcanzar la circulación sistemática, lo que provoca una disminución en su biodisponibilidad (cantidad de sustancia que de manera inalterada llega a sus lugares de acción. Si la biodisponibilidad disminuye, nos vemos expuestos a menos sustancia. Si sabemos que un producto va a sufrir una disminución bioquímica y necesitamos estar expuestos a su efecto en su totalidad, deberemos tomar más sustancia. Esto ocurre con algunos medicamentos.) (Por tanto, es importante conocer la cantidad de sustancia que de manera inalterada llega a sus lugares de acción.)

CLASIFICACIÓN DE LOS SISTEMAS ENZIMÁTICOS

Se clasifican en dos grandes grupos:

• Fase I: Polarización/ funcionalización. Objetivo: aumentar la reactividad de tóxico mediante la introducción de un grupo funcional polar (-OH, -NH2, -COOH)
• Fase II: Conjugación. Objetivo: Conjugar con reactivos endógenos para aumentar la hidrofilia de la molécula haciéndolas más fácilmente eliminables.

No existe un único proceso de biotransformación para cada sustancia; un Tóxico puede biotransformarse por la acción de distintas enzimas generando una gran variedad de metabolitos. Además, puede producirse la Fase II sin que se produzca la primera, pasando directamente a conjugación sin polarización

1. CLASIFICACIÓN DE LOS SISTEMAS ENZIMÁTICOS (tabla)

Hidrosolubles:

+ sustancias hidrosolubles muy popular: n hace falta polarizar la sustancia.

+ sustancia hidrosoluble no polar: sí hace falta polarizar la sustancia.

Liposolubles

• Concepto “secuestro físico-químico”: la sustancia queda en el organismo y no puede salir de él. Queda en los tejidos.

PRIMER ESQUEMA

[pic 3]

SEGUNDO ESQUEMA

[pic 4]

[pic 5]

• Electrofílicos: Son más peligrosos.
• Nucleofílicos: menos peligrosos .

Biotransformaciones de los tóxicos: Reacciones de fase I y II (P.POINT)

• Oxidación:

• No microsómicos: no se producen en el microsoma (parte de la célula)

   ALCOHOL DESHIDROGENASA: ADH

Enzima citosólica presente en distintos tejidos (hígado, riñón, pulmón, mucosa gástrica). Afectada por polimorfismo genético (6 clases): clase I , a-ADH, P-ADH, y-ADH.

    ALDEIDO DESHIDROGENASA: ALDH

Oxidan adeidos para formar ácidos carboxílicos utilizando NAD (cofactor biológico).El ALDH está afectado por polimorfismo genético; el ALDH de tipo dos es el principal responsable de la oxidación de los aldeidos simples como el acetaldehido

• Microsómicos: sí se dan en el micromosoma.

[pic 6]

+ EJEMPLO OXIDACIÓN ETANOL Y METANOL.

• Cuando el etanol se convierte en ácido acétido, tiene lugar un proceso de destoxicación.
• Cuando el metanol pasa a ácido fórmico, tiene lugar un proceso de toxicación.

Si una persona se intoxica de metanol, podremos suministrarle etanol porque ambos siguen el mismo proceso de biotransformación , es decir, usan las mismas enzimas . Así, se degrada el etanol en lugar de las moléculas más tóxicas del metanol, frenándose así la intoxicación.  El etanol es la sustancia antagonista del metanol.

[pic 7]

+ DISULFIRAN (medicamento) (frena el alcoholismo).

El disulfiran  inhibe la ALDH, por lo que no se transforma en ácido acético, acumulándose el acetaldeido en el organismo. Esto provoca que el bebedor se ponga malísimo si bebe porque no es capaz de eliminar el alcohol, por lo que no bebe.

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